帕博西尼/哌柏西利在乳腺癌中的研究进展

　　细胞周期失调是癌症的标志，对细胞周期控制的研究已经确定了抗癌治疗的潜在靶标。帕博西尼（哌柏西利）是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4 / 6）的选择性抑制剂，它们与其核心调节伴侣细胞周期蛋白D参与G1-S过渡。该步骤的抑制作用可阻止其中相关通路（包括成视网膜细胞瘤蛋白（Rb）和E2F转录因子家族）起作用的细胞的细胞周期进程，尽管该细胞已被解除了调控。在乳腺癌中，具有细胞周期蛋白D-CDK4 / 6-Rb-E2F的功能的患者主要是激素受体（HR）阳性，一些HER2阳性和罕见的三阴性病例。调节失调是由于细胞周期进程中分子的遗传或其他形式的过度激活引起的，或灭活细胞周期抑制剂。

　　根据随机临床试验的结果，帕博西尼已获得美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准，可与来曲唑联用作为基于HR阳性，HER2阴性的绝经后妇女转移性疾病的内分泌治疗癌症，并被批准与氟维司群联合用于HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌且内分泌治疗后疾病进展的女性。这篇综述提供了有关细胞周期及其调控，乳腺癌细胞周期蛋白D-CDK4 / 6-Rb-E2F轴的变化及其在内分泌抵抗中的作用以及CDK4 / 6的临床前活性方面的最新知识。

　　帕博西尼单药治疗的单臂II期研究（时间表3/1）招募了37例Rb阳性（通过免疫组织化学评估）晚期乳腺癌的患者：33激素受体（HR）阳性（HER2阳性2例）和4例三阴性肿瘤。33例HR阳性患者中有7例（21％）获得了临床获益（客观反应或病情稳定，≥6个月），但三联阴性（早期停用）和无进展生存期（PFS）均未达到两个亚组分别为4.5个月和1.5个月。两名HER2阳性，HR阳性的患者产生了部分缓解，病情稳定了5个月。该药物证实具有良好的耐受性，并且所评估的任何生物标志物（Rb，Ki67和p16的免疫组织化学染色以及通过FISH扩增的CCND1）均与临床获益无关。

　　鉴于雌激素和CDK4 / 6途径作为乳腺癌驱动因素的关键作用，以及腔内肿瘤活性和与内分泌药物协同作用的临床前证据，临床试验最初探索了帕博西尼与内分泌药物的组合。

　　一项对HR阳性，HER2阴性的绝经后绝经后患者进行的小型Ib期研究显示，每天持续服用125 mg 帕博西尼（计划3/1）和持续2.5 mg来曲唑2.5 mg每天持续使用，无药代动力学相互作用。

　　一项公开，国际性，随机，II期临床研究评估了帕博西尼联合来曲唑在绝经后ER阳性，HER2阴性的乳腺癌中作为晚期疾病的一线治疗的有效性和安全性（PALOMA-1 / TRIO-18试验）。患者可以接受新辅助或辅助内分泌治疗，但是，如果包括来曲唑在内，则需要在进入研究前至少一年停用。依次纳入两个独立的队列：队列1包括任何ER阳性，HER2阴性的患者，而队列2中，进一步的需求是CCND1扩增或CDKN2A缺失或同时在中央实验室进行评估。

　　患者随机分配为1：1，以在任何4周周期的3周中每天接受帕博西尼 125 mg，再加上连续2.5 mg来曲唑2.5 mg每天或单独使用来曲唑2.5 mg。队列1的目的是提供初步的安全性和有效性数据，并且在招募150名患者后，最初仅基于队列2对PFS的主要终点进行了分析。这项初步分析还表明，基于生物标志物的进一步患者选择不可能进一步增加治疗组之间的差异。因此，队列2提前关闭，并对研究进行了修改，计划对队列1和2进行PFS主要终点的综合分析。在按病位和无病间隔划分的165名妇女入组后，将84名患者随机分配给帕博西尼加来曲唑，将81名随机分配给单独的来曲唑，在随访近30个月（中位）后，联合用药的中位PFS为20.2个月与单独使用来曲唑的10.2个月相比，HR为0.488；95％CI，0.319-0.748；p= 0.0004。

　　两组之间的PFS差异在队列1和队列2中均显着，并且在由人口统计学，临床和生物学特征定义的患者亚组中是一致的，除了辅助治疗结束后12个月内疾病复发患者亚组的研究组之间无显着差异。此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR，43％vs33％；p= 0.13）和临床获益率（CBR，81％vs58％；p= 0.0009）较高，而总生存率（OS）为两组之间无差异（HR，0.813； 95％CI，0.492–1.345；p= 0.42）。治疗耐受性良好，帕博西尼的平均相对剂量强度为94％。白细胞减少，中性粒细胞减少和疲劳是帕博西尼组中常见的不良事件。通过简短疼痛量表进行的疼痛评估显示，两组的疼痛严重度和干扰日常活动均无显着差异。

　　基于这些结果，2015年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加快了帕博西尼与来曲唑联合使用的治疗，以治疗ER阳性，HER2阴性的晚期绝经后妇女，如最初基于内分泌的转移性治疗。

　　帕博西尼是CDK4 / 6抑制剂进入临床领域的首位成员。将一线转移性HR阳性，HER2阴性乳腺癌的PFS改善10个月后，将其添加到来曲唑中，代表了腔内乳腺癌治疗的最佳步骤之一。但是，由于对III期临床试验的随访有限，对OS的影响仍未得到证实。它还显示出在其他乳腺癌亚型中的前景，特别是在HER2阳性肿瘤的子集中。它的单药活性基本上具有抑制细胞生长的作用，通常需要与其他药合用才能诱导肿瘤细胞衰老或凋亡。微信扫描下方二维码了解更多：