1）免疫力差，起不了免疫反应。人类对乙肝病毒的免疫反应与其年龄、免疫力有很大的关系。疫苗接种后是否产生抗体，与机体本身的免疫功能关系密切。因此患有免疫缺陷疾病，因疾病需要长期使用免疫抑制剂、皮质激素的人，患有恶性肿瘤、糖尿病、肾透析等免疫功能低下的人都会降低机体对疫苗接种的抗体应答。2）HBsAg阴性的乙肝患者。现在接种的乙肝疫苗多是通过基因重组技术「借鸡生蛋」，让酵母菌产生乙肝表面抗原这种蛋白，这样既能起到免疫的效果，又没有感染的风险。疫苗没问题的情况下，一半以上无或弱免疫应答者本身为乙型肝炎病毒感染者。约有5%～10%乙型肝炎患者HBsAg是阴性，但有乙肝e抗原或HBV-DNA等其他证据表明实际上已经感染乙肝病毒，像这类患者常常不能对乙肝表面抗原这种蛋白产生免疫反应，也就是对乙型肝炎疫苗是没有应答的。
3）遗传因素。不少弱应答个例均有家族性因素，父母对乙肝疫苗不敏感，子女也会不敏感；哥哥不敏感，弟弟也不敏感。这种现象至今未在遗传学上找到基因水平的证据，但大量的数据证实，这种因素是存在的。4）其他原因。不良的生活习惯也会影响免疫效果，例如每天吸烟超过5支者，疫苗接种后抗-HBs应答率比不吸烟者低，熬夜、作息不规律、嗜酒者也是类似的，因此接种后注意保持一个正常健康的作息。
产生抗体的滴度与注射疫苗的剂量、种类等相关。当然，也与疫苗的保存也有关系，疫苗的最佳贮运温度为2～10℃。一般而言，乙肝疫苗具有良好的热稳定性，山东疫苗商利用这点就是铤而走险，但不按照规程来多多少少会影响疫苗接种的效果，这种行为必须受到严惩。没用冷链可能失效，错用冷链也会失效，例如温度过低会导致疫苗中佐剂胶体被冻结，疫苗也随之被破坏而失效。有些人为图方便，剩下的两证乙肝疫苗带回家中冰箱存放，若贮存温度过低，也会导致疫苗失效。
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