恩替卡韦绝少耐药，服药1年国产试剂检查90%的患者病毒转阴，仍有约10%低水平阳性，可能维持半年以上，称之为效应不佳。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦是单磷酸核苷；阿德福韦和替诺福韦是二磷酸的核苷酸，都是没有抗病毒活性的前体药，须经肝细胞中的磷酸酶作用成为三磷酸盐才有抗乙肝病毒的活性。
恩替卡韦也需要转变为三磷酸核苷才可能有很强的药效，但有的患者肝细胞的磷酸酶不足，仍有小部分前体药没有激活，所以恩替卡韦治疗效果欠佳。过去有两种提高疗效的方法，每天服恩替卡韦2片，多数有效，仍有部分患者不能完全转阴；或者1片恩替卡韦再加1片阿德福韦，后者是二磷酸的核苷酸，容易转变为有抗病毒活性的三磷酸盐，但其药效较低，并不都很有效，即使病毒< 500iu/ml，可能精确定量仍是阳性。
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