背景：（前）临床证据越来越多，表明间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会提高其治疗益处。在这项I期试验中，研究了高剂量脉冲式索拉非尼sorafenib的安全性。
患者和方法：根据3+3设计，在暴露升级队列中每周施用一次大剂量索拉非尼sorafenib。在第1-3周进行药物监测并调整剂量以达到预定的目标血浆曲线下面积(AUC)(0-12h)。通过摄入酸性饮料可乐，研究了低胃液pH值对改善索拉非尼sorafenib暴露的影响。
结果：纳入了17名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，将高剂量索拉非尼sorafenib暴露升级至125-150mg/L/h的目标AUC(0-12h)，达到两倍的Cmax与标准连续给药相比。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3级十二指肠穿孔（2800mg索拉非尼sorafenib）、5级多器官衰竭（2800mg索拉非尼sorafenib）和5级胆道穿孔（3600mg索拉非尼sorafenib）。使用固定起始剂量索拉非尼sorafenib的第1周观察到的和目标AUC（0-12小时）之间的平均差异为45%（SD±56%），而第3周为2%（SD±32%），这是由于药物监测（P=0.06）。将索拉非尼sorafenib溶解在可乐中而不是水中，并不能改善索拉非尼sorafenib的暴露。在两名患者中观察到以疾病稳定作为最佳反应的临床益处。
结论：大剂量、每周一次的索拉非尼sorafenib给药治疗导致剂量限制性毒性，阻止了剂量增加超过125-150mg/L/h的暴露组。药物监测是追求目标暴露的成功策略。详情请扫码咨询：
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