卡马替尼capmatinib是一种强效和选择性的MET抑制剂

　　卡马替尼是一种高特异性、强效和选择性的MET抑制剂。这是一项开放标签、多中心、剂量递增的I期研究，研究对象为日本晚期实体瘤患者(非根据MET状态选择)。主要目的是确定最大耐受剂量(MTD)和/或最高研究剂量是否安全。次要目标包括安全性、药代动力学和初步的抗肿瘤活性。剂量增加是由依赖于第1周期的剂量限制毒性(DLT)的贝叶斯逻辑回归模型指导的。在44名被确诊为晚期实体瘤的日本成年患者中，29名接受了卡马替尼胶囊(剂量从每天一次100mg[q.d。至600mg，每日2次[b.i.d])，15例服用片剂(b.i.d200mg，b.i.d400mg)。　　

　　2例患者发生了DLT:2级自杀意念(600mgbi.d.胶囊)和3级抑郁(400mgbi.d.片)。没有达到MTD。研究中确定的最高安全剂量为片剂400mgb.i.d，而胶囊还没有确定。最常见的疑似与药物相关的不良事件是血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和腹泻。使用胶囊，按照每日重复给药至第15天，达到最大血浆药物浓度(Tmax)的中位时间为1.0-4.0小时；给药后吸收更快，中位Tmax在第1天和第15天均为1.0h。8名患者在病情稳定的情况下有最好的总体反应。这些数据支持了卡马替尼的进一步临床开发。　　

　　卡马替尼在生物化学(IC50，0.13nM)和包括NSCLC在内的多种肿瘤类型的细胞检测中是一种高度特异性、强效和选择性的MET抑制剂，它也会导致动物在耐受剂量下MET依赖性(扩增/自分泌)肿瘤模型的回归。在大量的生物化学和结合试验中，卡马替尼已经被证明对MET激酶具有高度选择性(在57个人类激酶中有10000倍的选择性)。因此，在MET依赖性实体肿瘤患者中开展了一项关于卡马替尼的I期、全局、剂量递增的研究。　　

　　最初选择600mgb.i.d.的胶囊制剂作为RP2D。随后开发了片剂配方，以提高患者依从性，因为这允许更高的剂量，因此与胶囊相比片剂更少。根据生物利用度研究的结果，对方案进行了相应的修改，增加了片剂配方。　　

　　这项I期剂量递增研究的对象是日本晚期实体瘤患者，这些患者在接受标准治疗后仍有进展，或者没有有效的治疗方法。由于已经从卡马替尼的其他临床研究中获得了进一步发展的足够数据，所以没有开始扩展。　　

　　在2例患者中观察到剂量限制毒性(5.1%；600mgbi.d.胶囊组出现二级自杀意念，400mgbi.d.片剂组出现三级抑郁)，这两种事件都被怀疑与研究药物相关，促使研究治疗永久终止。本研究未确定卡马替尼的MTD；然而，单剂卡马替尼片的最高安全研究剂量为400mgb.i.d。　　

　　本研究报道的AE多为轻度或中度(CTCAE1级或2级)。最常见的AE(所有级别)是血肌酐升高(52.3%)、恶心(47.7%)和食欲下降(40.9%)。1例患者(2.3%)在服用500mg每日一次胶囊后，怀疑AST升高为3级，ALT升高为3级。没有治疗期间死亡的报告。在本研究中，没有临床显著生命体征和导联心电图结果的报道。总的来说，卡马替尼在日本患者的耐受性良好，安全性与全球研究中观察到的相似。　

　　在第1天单次服用卡马替尼胶囊或片剂后，中位T最大值分别为1.5‐2.0小时或1.0小时。相反，卡马替尼的平均t1/2与配方无关。与胶囊相比，片剂的t1/2相似，但Tmax更快，说明片剂对卡马替尼的吸收影响不大，但对其消除过程没有影响。卡马替尼给药剂量为400mgb.i.d时，第15天平均Cmax为1980ng/mL(胶囊组)或7570ng/mL(片剂组)，平均AUCtau为11000h×ng/mL(胶囊组)或31400h×ng/mL(片剂组)。这些结果与一项相对全球生物利用度研究的数据一致，该研究显示Cmax几何平均比(片剂对胶囊)为3.0，AUC几何平均比(片剂对胶囊)为2.4‐2.6。　　

　　在本研究中，MET失调并不是纳入标准，疗效是边际的:SD是报告的最佳总体疗效，发生在8例(18.2%)患者中。其中一位SD患者的METGCN较高，而METH‐评分为0。因此，该患者的疗效与MET扩增状态之间的关系尚不清楚。在这项全球性的I期研究(NCT01324479)中，卡马替尼在RP2D(400mgb.i.d.片)上显示了初步的抗肿瘤活性，用于MET高水平扩增和/或MET突变导致外显子14缺失的前治疗晚期NSCLC患者。　　

　　该研究和全球II期研究的最新数据有待进一步证实卡马替尼在MET扩增/突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性。克唑替尼是一种多激酶(ALK/ROS1/MET)抑制剂，在MET外显子14突变的NSCLC患者中显示了有临床意义的抗肿瘤活性，ORR为44%(95%CI)。在高MET扩增(MET/CEP7≥4)状态的患者中也显示了抗肿瘤活性，ORR为40%(95%CI，19.1‐63.9)，中位DOR为5.5个月。另一种MET抑制剂Tepotinib在带有MET外显子14跳过突变的晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的活性迹象，ORR为53.6%(95%CI，33.9‐72.5)，中位DOR为12.39个月。　　

　　在本研究中，只从一位患者中采集了治疗后的肿瘤样本；因此，没有对肿瘤样本中p-c-MET、p-ERK、p-AKT和p-S6等生物标志物的水平进行正式分析。其他MET抑制剂在III期试验中的失败强调了识别生物标志物的重要性，这些标志物可以可靠地预测MET抑制的益处。关于使用MET作为基于IHC的生物标记物的问题已经提出，强调需要改进现有的检测方法和识别生物标记物，以准确预测可能受益于MET抑制的患者。目前，MET突变导致外显子14缺失(MET外显子14跳变)和MET扩增在某种程度上似乎是最相关的预测MET靶向治疗反应的因子。　　

　　总之，卡马替尼片剂给药剂量为400mgb.i.d.的po片剂耐受性良好，其管理安全性与非日本人群相似。研究确定的最高安全剂量为400mgb.i.d(片)。日本患者与非日本患者在服用卡马替尼400mgb.i.d(片剂)时观察到的PK暴露相似。在这项剂量递增的研究中，在日本患者中发现了适度的抗肿瘤活性，这些患者是经大量预处理的晚期实体肿瘤，而MET肿瘤状态没有选择这些肿瘤。这些数据支持了卡马替尼（capmatinib）的进一步临床开发。详情请扫码咨询：