帕博西尼/哌柏西利作为单一药物治疗乳腺癌的活性少

　　目的：　　

　　lung-map(SWOGS1400)是一项评估鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)靶向治疗的主平台试验。研究C(S1400C)的目的是评估CDK4/6抑制剂帕博西尼对细胞周期基因异常患者的应答率。　　

　　方法：　　

　　sqNSCLC的患者，表现状态(PS)0-2，器官功能正常，在至少一次之前的铂基化疗后进展，肿瘤标本上有cdk4或CCND1/2/3扩增，符合条件。该研究最初被设计为比较帕博西尼和多西紫杉醇的II/III期临床试验，但在免疫疗法获得批准后被修改为单臂II期试验，主要终点反应。如果在前20名患者中出现两个或更少的反应，那么该研究将停止登记。

　　结果：　　

　　88名患者(筛查患者的9%)被分配到S1400C，53名患者被纳入(包括17名多西紫杉醇)。1名注册多西紫杉醇治疗的患者在多西紫杉醇治疗进展后重新注册接受帕治疗。符合条件的帕博西尼患者(N=32)细胞周期基因改变的频率为:CCND1(N=26，81%)，CCND2(N=3，9%)，CCND3(N=2，6%)，CDK4(N=1，3%)。32名符合条件的患者接受了帕。有两种部分反应(6%RR，95%CI:0%~15%)，均伴有CCND1扩增。12例患者病情稳定(38%，95%可信区间:21%~54%)。中位无进展生存期为1.7个月(95%CI:1.6-2.9个月)，中位总生存期为7.1个月(95%CI:4.2-12.5)。　　

　　结论：　　

　　帕博西尼作为单药治疗未能证明提前到III期试验的预定标准。　　

　　帕博西尼在这组基因组筛选的sqNSCLC患者中没有显示抗肿瘤活性。相比之下，分化良好或去分化的脂肪肉瘤(WDLD/DDLS)是典型的恶性肿瘤，其特征是CDK4扩增，在体外和异种移植模型中，帕博西尼已经证明WDLS/DDLS细胞的生长受到抑制。帕博西尼用于WDLD/DDLS的II期临床试验证实了用帕博西尼靶向CDK4扩增性肿瘤治疗的重要性。在60例可评估的患者中，12周无进展生存率为57.2%，中位无进展生存率为17.9周。　　

　　尽管CDK/周期蛋白异常可以预测这类药物的益处，但尚不清楚这种异常是否对其活性有必要。所有三种目前批准的CDK4/6抑制剂(帕博西尼、abemaciclib、ribociclib)，在与抗雌激素或其他激素活性药物联合使用时，无论是否存在基因异常，均已初步证明对激素应答性乳腺癌有疗效。Abemaciclib在激素受体阳性乳腺癌中也证明了单药活性。这可能是因为CDK4/6-cyclinD1复合物是雌激素受体信号转导的直接靶点。　　

　　本试验有可能是针对肺癌患者的错误亚组。临床前和早期临床证据表明，CDK4/6抑制剂abemaciclib在KRAS突变型肺癌中特别活跃。这些几乎只在非鳞状癌中可见。15一项研究评估abemaciclib与埃罗替尼k-ras基因在非小细胞肺癌的二线治疗突变(因此可能腺癌)的主要终点是负面的操作系统，但是显示优越的PFS(3.6个月和1.9个月，p<措施)和高反应率(8.9%比2.7%，p=.01)含量。　　

　　另一个问题是，CDK/cyclin药物的作用机制，即抑制细胞周期的进展，假设更有可能表现出细胞抑制活性和稳定的疾病，而不是细胞杀伤活性和肿瘤反应。因此，将mPFS的次要终点纳入试验。不幸的是，这也是负的。　　

　　尽管这项研究的结果，有一些证据表明活动与两个部分反应。值得注意的是，帕博西尼作为单一药物治疗乳腺癌的活性很少，但与其他药物联合使用时明显有效。此外，其他试验的证据表明，对该途径进行额外的评估，可能与其他药物联合使用，对一些sqNSCLC患者仍有益处。　　

　　最近，两种治疗乳腺癌的新药帕博西尼(IBRANCE®)和neratinib(NERLYNX®)获得FDA批准。帕博西尼是作为CDK4/6抑制剂开发的，neratinib是作为ERBB1/2/4.1抑制剂开发的，帕博西尼被批准与芳香化酶或抗雌激素疗法联合治疗ER+ERBB2-患者。Neratinib与抗ERBB2抗体Herceptin一起用于ERBB2+乳腺癌的辅助治疗。　　

　　我们最近与neratinib单独或与HDAC抑制剂联合进行的研究表明，该药物具有独特的生化作用。Neratinib最初是作为ERBB2的一种不可逆抑制剂开发的，后来被证明可以抑制ERBB1和ERBB4.6。我们发现Neratinib既是一种激酶抑制剂，它具有引起ERBB1/2/3/4受体内化的能力，并导致其随后的蛋白水解降解。　　

　　作为阴性对照，我们也检测了c-MET的表达，并惊奇地发现，即使neratinib没有与该受体发生化学结合，该受体也被neratinib下调。ERBB1和c-MET的下调可以在分子上分化，因为在降解过程中，ERBB1也需要泛素化步骤，而c-MET不需要。有人提议和其他生长因子受体信号转导蛋白驻留在第四纪复合物表面的肿瘤细胞，并基于这个概念我们确定neratinib，尤其是neratinibHDAC抑制剂相结合，导致了autolysosomal-dependent退化的k-ras基因变异和突变基因。这些数据表明，neratinib联合HDAC抑制剂可能是一种治疗选择，用于探索表达ERBB1/2/4和RAS突变蛋白的肿瘤。　　

　　在之前的研究中，我们已经证明pan-CDK抑制剂flavopridol(Alvocidib)可以与ERBB1/2/4抑制剂拉帕替尼相互作用杀死乳腺癌细胞。在低纳摩尔浓度下，黄哌啶多可抑制多种CDK酶，包括CDK4/6。　　

　　我们发现，flavopridol与拉帕替尼相互作用可迅速降低MCL-1的表达，MCL-1过表达或BAX和BAK的下调抑制联合用药的致死率。拉帕替尼介导的ERK1/2抑制，AKT在一定程度上促进CDK抑制剂诱导的MCL-1水平的抑制。然而，在临床试验中，作为单一药物，黄opiridol对实体肿瘤(包括乳腺癌)的活性较弱。然而，与帕博西尼一样，它是CDK4/6的有效抑制剂。这些发现提示我们，除了抑制CDK4/6，帕博西尼在癌细胞中必须有额外的靶点来介导其已知的功效。　　

　　在我们目前的研究中，我们发现帕博西尼（哌柏西利）作为单一的药物，以时间依赖的方式增加自噬体和自溶酶体的水平，并与mTOR抑制剂temsirolimus相互作用杀死。Neratinib和帕博西尼以大于相加的方式相互作用，以时间依赖的方式增加自噬体和自溶体水平，并导致肿瘤细胞死亡。杀死小鼠需要表达ATM和AMPKα、Beclin1和ATG5、BAX和BAK以及AIF，而不需要表达caspase9。在体外和体内，[neratinib+帕博西尼]的致命性被HDAC抑制剂丙戊酸钠强烈增强。详情请扫码咨询：