然后在K1 / Ang2和AN3CA异种移植模型中评估乐伐替尼（乐卫玛）戈伐替尼的组合。用Ang2转导K1分化的甲状腺癌细胞系，该细胞系在小鼠异种移植模型中对乐伐替尼高度敏感。已知VEGF和Ang2信号传导在肿瘤低氧环境中起关键和协同作用。在缺氧条件下，AN3CA细胞显示出高的VEGF分泌。为了排除戈尔伐替尼对c-Met抑制的参与，我们证实了戈尔伐替尼治疗不能强烈抑制细胞增殖并且这些细胞不分泌HGF。
戈伐替尼治疗在两种模型中均显示出与乐伐替尼的联合作用。体重减轻是可以忍受的，并且没有观察到宏观异常。从AN3CA肿瘤中分选出的CD31+内皮细胞的定量PCR分析表明，乐伐替尼治疗可诱导内皮细胞Ang2表达。这可能是内皮对乐伐替尼引起的缺氧反应的结果。为了标记功能性血管，将DNA结合染料Hoechst灌注到小鼠体内。
然后使用TUNEL方法对肿瘤冷冻切片染色。在两种模型的乐伐替尼/ 戈伐替尼联合治疗组中，观察到Hoechst灌注显着降低和细胞凋亡增加。有趣的是，Hoechst和TUNEL的双重染色仅在非灌注区域显示了细胞凋亡，表明该组合的抗肿瘤作用可以通过抑制肿瘤血管生成来解释。
戈伐替尼治疗会使肿瘤对乐伐替尼敏感，血液灌注明显减少。使用乐伐替尼或戈伐替尼进行的治疗均会减少CD31+内皮网络，并且这种组合导致的最大减少。在K1 / Ang2肿瘤中，戈伐替尼治疗可大大减少SMA+周细胞网络。另一组报道说，EphB4特异性阻断作用还诱导周细胞网络破坏，并降低内皮细胞与周细胞之间的相互作用。
这些结果表明，乐伐替尼进一步破坏了由于周细胞耗竭而不稳定的内皮网络。与K1 / Ang2肿瘤相比，AN3CA肿瘤的周细胞网络较差，未受到药物治疗的明显影响。戈伐替尼诱导的周细胞耗竭可能是在K1 / Ang2模型中对乐伐替尼致敏的原因之一，而在AN3CA模型中则不是。微信扫描下方二维码了解更多：
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