乐伐替尼7080联合依维莫司对转移性RCC患者的安全性

　　目的：　　

　　乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRβ、RET和KIT。依维莫司是一种经批准用于晚期肾细胞癌(RCC)的雷帕霉素抑制剂的口服哺乳动物靶点。这项1b期研究评估了乐伐替尼联合依维莫司对转移性RCC(mRCC)患者的安全性、最大耐受剂量(MTD)和初步抗肿瘤活性。　　

　　方法：　　

　　晚期不可切除或mRCC和东部肿瘤合作组表现状态为0-1的患者符合条件(先前治疗的次数不受限制)。起始剂量为乐伐替尼12mg，每日一次，依维莫司5mg，每日一次，连续给药28天，采用常规3+3剂量递增设计。在MTD，额外的患者被纳入扩展队列。　　

　　结果：　　

　　20例患者(平均58.4年)接受乐伐替尼治疗[12mg(n=7)；18mg(n=11)；24mg(n=2)]加依维莫司5mg。MTD为乐伐替尼18mg+依维莫司5mg，每日1次。最常见的与治疗相关的治疗突发不良事件(所有剂量组)是疲劳60%(≥3级:10%)，粘膜炎症50%，蛋白尿(≥3级:15%)，腹泻(≥3级:10%)，呕吐(≥3级:5%)，高血压和恶心，各40%。在MTD组和最低剂量组(n=18)中，部分缓解和稳定疾病的最佳反应分别为6例(33%)和9例(50%)。　　

　　结论：　　

　　乐伐替尼18mg联合依维莫司5mg与可管理的毒性相关，与个别药物一致，没有新的安全信号。观察到的活性为进一步评估联合治疗晚期RCC患者提供了依据。　　

　　血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)介导的细胞生长、细胞增殖、细胞代谢和血管生成被认为是肾细胞癌(RCC)发生发展的关键因素。一些抑制VEGF通路的药物已经显示了对转移性RCC(mRCC)的临床益处，包括索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕佐帕尼和贝伐珠单抗(联合干扰素-α)。　　

　　依维莫司和替西莫司，均靶向mTOR通路，在mRCC[3]中也显示出临床益处。在以前治疗过的mRCC患者中，依维莫司显示部分缓解(PR)率为1.8%，无完全缓解(CRs)，总生存率为14.8个月。尽管依维莫司治疗被认为是以前治疗过的RCC患者的参考标准，目前肿瘤学NCCN临床实践指南(NCCN指南®)推荐，但大多数患者的肿瘤反应通常是低的和短暂的。　　

　　肿瘤被认为通过补偿靶向抑制的反馈机制对治疗产生耐药性。缺氧诱导因子1靶基因(包括VEGF)的上调与RCC有关。此外，导致mTOR信号通路组成性激活的遗传改变也与RCC有关。理论上，针对VEGF和mtor介导通路的药物组合可以同时阻断RCC中激活的两个关键信号通路，并有可能克服对单药治疗的耐药性。　　

　　乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于VEGF受体(VEGFRs)1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板来源生长因子受体β、RET和试剂盒。在1期和2期研究中，乐伐替尼对包括晚期RCC在内的多种实体瘤患者具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。体外结合试验的数据显示乐伐替尼结合的特异性主要局限于kinome树状图的受体激酶结构域。乐伐替尼（乐伐替尼7080）的结合特异性可能与较少的脱靶毒性有关，尽管这需要在临床试验中验证。　　

　　在一项随机、开放标签的1b/2期研究中，我们评估了依维莫司联合乐伐替尼用于不可切除或转移性疾病的RCC患者。1b期研究报告的主要目标是确定乐伐替尼+依维莫司的剂量限制毒性(dlt)、最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量。详情请扫码咨询：