帕博西尼/哌柏西利在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效

　　CDK4/6-RB信号通路的改变是许多癌症(包括胶质母细胞瘤)细胞周期失调的常见原因。帕博西尼是一种口服CDK4/6抑制剂，可导致RB1磷酸化和细胞周期阻滞。我们进行了一项双臂研究，评估帕博西尼在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效和组织药代动力学/药效学。　　

　　方法:　　

　　合格标准包括IHC确认RB1熟练度；≤3复发；KPS≥60；既往治疗不限。第一组患者在切除前7天接受帕博西尼，之后再使用帕博西尼辅助治疗。2号臂未切除，接受了帕博西尼治疗。主要目的是PFS6；继发性包括毒性、OS和ORR。探索性目标包括生物标志物评估和手术患者的药代动力学/药效学效应。

　　结果:

　　共纳入22例患者；一号上有6号，二号上有16号。由于缺乏疗效，试验在早期停止，95%的可评估患者在6个月内进展。中位PFS为5.14周(范围5天-142周)，中位OS为15.4周(范围2-274周)。2例(10%)患者相关等级≥3个AEs。在Arm1中，有5例患者组织浓度的帕博西尼被认为足以产生生物学效应，配对样本可用于RB1免疫组化。在配对的组织中，RB1表达或细胞增殖没有一致的变化。　　

　　结论:　　

　　在本试验中，尽管有足够的组织PK，帕博西尼单药治疗并不是复发性胶质母细胞瘤的有效治疗方法。然而，这些患者都经过了大量的预处理，靶向CDK4/6通路可能仍值得进一步探索。　　

　　帕博西尼是一种口服CDK4/CKD6蛋白激酶的高选择性抑制剂。CDK4和CDK6磷酸化并激活视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白，这允许细胞周期从G1期进展到S期，创造了一个冗余机制来调节细胞周期进展。抑制CDK4/6可抑制Rb磷酸化和凋亡。2015年2月，帕博西尼获得FDA加速批准，用于与芳香化酶抑制剂联合治疗雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌。这是基于3期PALOMA-2研究，该研究表明，帕博西尼联合来曲唑与单独来曲唑相比，PFS增加，并于2017年3月获得后续全面批准。　　

　　鉴于上述对乳腺癌的疗效和临床前数据，在胶质母细胞瘤患者中评估帕博西尼是有生物学基础的。这项2期研究的目的是评估帕博西尼作为单一疗法治疗无RB1突变的复发性胶质母细胞瘤的疗效和安全性。　　

　　尽管对手术样本的分析表明，帕博西尼在肿瘤中的浓度被认为具有生物学效果，但并没有通过Ki-67降低RB1蛋白的表达或细胞增殖。帕博西尼在反复复发的胶质母细胞瘤患者中也没有单药疗效。　　

　　77%的患者在帕博西尼之前接受贝伐珠单抗治疗，中位休息时间为10周(范围5-69周)。12名患者(54%)接受贝伐珠单抗作为新诊断的胶质母细胞瘤erlotinib、贝伐珠单抗和替莫唑胺2期临床试验的一部分。6例手术患者中有4例(67%)之前接受过贝伐珠单抗治疗。现在已经知道，贝伐珠单抗在新诊断的患者中并不能提高总生存率，该数据在试验受孕时尚不清楚。　　

　　贝伐珠单抗洗脱和手术并发症可能也影响了本研究的结果。95%(19例中有18例)可评估患者在6个月内进展，该研究因无效而提前终止，因此未能达到PFS6≥30%的主要疗效目标。　　

　　虽然我们的研究没有证明帕博西尼单药治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效，但CDK4/6通路可能仍是一个合理的治疗靶点。CDK4/6的激活在胶质母细胞瘤中很常见。虽然只有5例患者治疗前后肿瘤组织匹配，但其中2例患者治疗后RB1蛋白表达下降可能表明RB1调控存在异质性。虽然rb熟练度被认为是CDK4/6反应性的主要决定因素，但CDK4/5扩增和CDKN2A纯合缺失也可能影响反应性。我们没有进行测序来确认野生型RB1，或明确描绘通路改变，如CDKN2A/B或C的缺失，或CDK4或CDK6的扩增，这些可能提供了对反应的进一步了解。　　

　　Abemaciclib，一种相关药物正在研究用于首次复发、贝伐珠单抗初始患者[NCT02981940]和其他胶质瘤。另一种CDK4/6抑制剂ribociclib也正在研究用于高级别胶质瘤、脑膜瘤和小儿胶质瘤。联合治疗包括帕博西尼，如已批准用于雌激素受体(ER)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌，可能是临床评估的兴趣。　　

　　我们小组的临床前工作，将帕博西尼与放疗联合应用于胶质母细胞瘤细胞系和异种移植物中，发现其抑制了DNA双链断裂修复，增加了细胞凋亡。帕博西尼治疗延长了肿瘤细胞照射引起的未修复DNA双链断裂的时间，提示帕博西尼与放疗联合可能发挥作用。与其他CDK4/6抑制剂(如abemaciclib)的临床前研究也发现，肿瘤细胞抗原提呈增加，伴抗肿瘤t细胞反应，提示免疫检查点阻滞可能与CDK4/6抑制协同作用。　　

　　总之，我们的研究结果表明，在复发性胶质母细胞瘤患者中，既往接触贝伐珠单抗的帕博西尼（哌柏西利）单药治疗与抗肿瘤活性无关。基于临床前的数据，我们证实了中枢神经系统的渗透和药物浓度似乎是生物有效剂量。处理后标本的样本量限制了对目标效果得出明确结论的能力。我们缺乏疗效的部分原因可能是既往治疗的程度和贝伐珠单抗难治性患者的百分比。在病程早期靶向CDK4/6通路，可能结合放射治疗，值得进一步研究。详情请扫码咨询：