乐伐替尼/乐卫玛的良好反应分析

　　研究表明，在乐伐替尼开始使用前，肿瘤分析对确定可能的治疗应答者的重要性。肿瘤免疫组化检测FGFR4可能预测PFS和mRECIST反应，这是晚期HCC患者OS最可靠的替代品。我们的研究确定肿瘤FGFR4水平是乐伐替尼反应的独立预测因子。因此，通过简单的肿瘤分析，我们可能能够区分FGFR4表型，从而对乐伐替尼产生应答。　

　　我们首先通过使用TCGA数据展示了FGFR4信号驱动的肝癌的生物学特征，这是一种完全不同的方法。在正常肝细胞中，FGFR4与其配体FGF19之间的相互作用可以调节胆汁酸的合成。肝细胞的这种特性可能会在细胞进化成肿瘤时影响它们。我们关于肝癌细胞转移FGFR4通路导致脱分化和增殖的假设是合理的。　　

　　我们的免疫组化实验成功地确定了癌细胞中的FGFR4水平。这一结果是基于药物靶向的概念证明，并成为支持乐伐替尼深远益处的第一个证据。迄今为止，多激酶抑制剂的生物标志物，如索拉非尼和瑞戈雷非尼在胃肠道和肝胆肿瘤中尚未完全建立。关于索拉非尼，一种早期的肝癌标准化疗，特殊应答者的分子背景包括11q13的FGF3/FGF4扩增。　

　　因为该位点也编码FGF19，其扩增可能部分解释了对乐伐替尼的良好反应。但HCC扩增频率仅为2%-3%，因此靶向基因组测序的临床价值有限。在肝癌切除术后辅助使用索拉非尼的情况下，一些基因信号强烈预测更好的无复发生存期。然而，使用下一代测序和复杂生物信息学的无偏、全面的方案在成本和程序标准化方面存在问题。如本分析所示，肝癌独特的生物学特性使我们能够引入具有高重复性的单蛋白方法。　　

　　可溶性FGFR4作为血液生物标志物的阴性结果揭示了其在外周血中动力学的复杂性。潜在的肝纤维化和来自肿瘤的剪接变异可能会影响血液中FGFR4的浓度。显然，肝纤维化与药代动力学和患者对乐伐替尼的反应有关。此外，选择性RNA剪接可能是与癌症异质性、侵袭性和治疗反应相关的因素。尽管该领域需要较低侵袭性的生物标志物，但目前对患者进行选择时，基线时血液中的FGFR4是不可行的。然而，血液评估可以反复进行，随着时间的推移，多分析和多组学方法结合血清FGFR4可能提供有关乐伐替尼的有效益处或治疗后期获得性耐药出现的实时信息。　　

　　我们的研究有几个局限性。虽然是前瞻性的样本收集，但样本量相对较小，且具有可分析组织的患者比例有限。为了真正观察药物疗效，将乐伐替尼（乐卫玛）暴露时间极短的患者排除在外。因此，多机构验证具有足够的统计分析能力是有必要的。第二个限制是对FGFR4在细胞中的定位缺乏解释。许多报告描述FGFR4的免疫组化染色不仅显示膜性，而且显示细胞质模式。我们的免疫组化研究结果还显示细胞质中有密集的颗粒状沉积物，尤其是在肝癌细胞中。RTKs的扣押和内部化可能与快速周转有关。还需要对FGFR4进行进一步的结构和功能分析。　　

　　总之，我们建议使用肿瘤中的FGFR4蛋白作为生物标志物来解决一个紧迫的临床问题。我们相信，不仅基因组和转录组-蛋白质组学分析将有助于为不可切除的HCC患者建立精准医学。详情请扫码咨询：