乐伐替尼/仑伐替尼具有抑制成纤维细胞生长因子受体的能力

　　目的:　　

　　尽管有密集和全面的基因组研究，但用于优化乐伐替尼治疗晚期肝细胞癌患者疗效的生物标志物仍有待建立。与早期的酪氨酸激酶抑制剂相比，乐伐替尼具有显著的抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4的能力。因此，在本研究中，我们将重点放在肿瘤中FGFR4的简化量化上，作为一个潜在的预测指标。　　

　　方法:　　

　　根据癌症基因组图谱数据集管理，FGFR4信使RNA在没有基因改变的肝细胞癌中广泛过表达。基因集富集分析显示，肿瘤的侵袭性与FGFR4水平密切相关。为了证实乐伐替尼的益处和肿瘤成瘾与FGFR4通路之间的关系，我们分析了57名接受乐伐替尼治疗的前瞻性注册患者的肿瘤和外周血中的蛋白水平。　

　　结果:　　

　　治疗前活检样本中FGFR4的免疫组化阳性(占肿瘤细胞的10%)与较长的无进展生存期(2.5个月vs5.5个月，P=0.01)和良好的客观缓解率(31%vs81%，P=0.006)相关。相比之下，通过酶联免疫吸附法测量的外周血中可溶性FGFR4浓度与生存结果无关，因为它的波动反映了肝纤维化。使用存档外科标本(n=90)进行的其他RNA测序分析表明，FGFR4在癌症中的替代RNA剪接也可以解释这种差异。　　

　　讨论:　　

　　肿瘤FGFR4水平是乐伐替尼反应的独立预测因子。　　

　　肝癌第六癌症发病率最高，占全球癌症死亡的第四大原因分子靶向和biomarker-enriched治疗策略发展中对肝细胞癌(HCC)，这是最常见的类型的肝癌，长期以来一直是具有挑战性的，因为缺乏制药基因组的改变。乐伐替尼口服multikinase抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3，纤维母细胞生长因子(FGF)受体(FGFRs)1-4，血小板源生长因子受体α，RET原癌基因，原癌基因c-kit，最近被批准用于一线治疗晚期肝癌，基于全球第三阶段试验。　　

　　乐伐替尼不仅显示了传统的标准治疗非劣性，索拉非尼，在总生存期(OS)中，也可以获得更高的客观缓解率，这可以提供巨大的临床效益。因此，将其应用于临床实践将极大地改变这种致命疾病的系统治疗前景。　　

　　然而，肝细胞癌患者通常有易受纤维化肝损害的身体背景。因此，乐伐替尼治疗引起的严重不良事件很容易造成不良的临床病程。识别精确的预测生物标志物，以获得对乐伐替尼更好的反应，可能优化候选亚群分离，最大限度地减少不良毒性，并改善生存结果，因此，这是有必要的。　　

　　FGF和FGFR信号轴作为HCC增殖的潜在驱动途径越来越受到关注。临床前研究表明，FGFR4与其特异性配体FGF19在肿瘤细胞表面的相互作用促进了HCC的肿瘤发生。此外，该通路可能在导致侵袭性表型和较差预后方面发挥重要作用。在HCC中，扩增、激活突变或易位导致FGFR4和FGFR19激活基因融合的报道频率极低。然而，大量组织病理标本本身就过表达FGFR4，而没有发生遗传改变。　　

　　迄今为止，FGFR信号强度与乐伐替尼临床疗效之间的关系尚未完全分析。在许多其他固体癌症，异常FGFR激活引发一个健壮的成瘾途径和更大的反应到特定的阻断剂。乐伐替尼特点是一个突出的抑制效力FGFR4与索拉非尼相比，因此，更高层次的细胞FGFR4表达式可能解释敏感性乐伐替尼。乐伐替尼也能有效抑制VEGF通路。然而，正如最近进行的临床试验所示，血管生成轴的关闭带来的好处并不大。　　

　　本研究的目的是确定FGFR4表达作为指导包括乐伐替尼治疗晚期HCC在内的全身治疗的预测生物标志物的潜力。我们首先检查的水平表达FGFR4信使核糖核酸(mRNA)和随后的下游分子签名在胃肠道癌症，策划一个公开的数据集。　　

　　接下来，我们证实了有益的结果之间的关系与乐伐替尼（仑伐替尼）FGFR4和免疫组织化学蛋白质表达的肿瘤样本之前治疗的开始。我们还探讨了治疗前测量外周血可溶性FGFR4水平的有效性。最后，我们通过分析来自独立队列的存档外科标本，验证了FGFR4RNA测序数据与FGFR4蛋白丰度之间的相关性。我们还对HCC独特的生物学特征提出了一些推测。详情请扫码咨询：