乐伐替尼/仑伐替尼治疗u-HCC患者生存指南

　　虽然肌少症的特征是肌肉力量和骨骼肌质量的丧失，但很少有研究评估肌肉力量对肝细胞癌(HCC)患者的影响。我们评估了肌肉减少相关因素(握力(GS)和骨骼肌指数(SMI))对乐伐替尼治疗的不可切除肝癌(u-HCC)患者生存的影响。这项单中心队列研究在一所大学医院进行。研究人群包括2018年4月至2020年4月期间接受乐伐替尼治疗的u-HCC患者63例。GS和SMI分别在21例(33.3%)和22例(34.9%)患者中降低。　　

　　正常GS组的总生存率(OS)明显高于GS降低组，而正常和SMI降低组之间无明显差异。GS正常组与GS下降组、SMI正常组与SMI下降组无进展生存率差异均无统计学意义。多变量Cox比例风险模型显示改良白蛋白-胆红素分级(mALBI)2b(风险比(HR)4.39)和GS降低(HR3.55)与不良预后风险增加独立相关。除了肝储备功能，GS下降是乐伐替尼治疗的u-HCC患者预后不良的因素。　　

　　酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的应用已成为改善不可切除肝细胞癌(u-HCC)患者预后的重要治疗选择。口服多激酶抑制剂乐伐替尼和索拉非尼被推荐作为u-HCC的一线全身化疗方案。　　

　　肌少症的特征是肌肉力量的丧失，与骨骼肌团的进行性减少有关。近年来，肌少症在包括癌症在内的临床医学各领域被认为是预后不良的因素。有报道称肌少症会加重患者的预后，u-HCC患者使用索拉非尼和乐伐替尼治疗。慢性肝病(Chronicliverdisease，CLD)是HCC的基础疾病，被认为是继发性肌少症的典型原因，因为肝脏是营养代谢的中心器官。由于肿瘤负荷引起的能量消耗和分解代谢升高、潜在的肝脏疾病和TKIs的不良反应(AEs)，u-HCC患者被认为是肌少症的高风险患者。东部肿瘤合作组表现状况(ECOG-PS)传统上被用来评估一般活动；然而，由于PS是一种主观评价，有人指出，不同的评估者可能会给分配不同的值。因此，使用客观方法评估肌肉减少症有望在评估一般活动时补充PS。虽然最近的骨骼肌减少的定义和诊断标准强调肌肉力量大于肌肉质量是骨骼肌减少的主要参数，但大多数以前的研究仅评估骨骼肌质量减少对使用索拉非尼或乐伐替尼治疗的u-HCC患者的影响。事实上，没有研究检验了TKIs治疗u-HCC患者肌肉力量的影响。　　

　　本研究基于已建立的乐伐替尼治疗u-HCC患者生存指南，评估骨骼肌减少相关因素(肌力和骨骼肌质量)的影响。　　

　　据我们所知，这是第一个单独评估肌肉减少相关因素(肌肉力量和质量)对生存的影响的研究，同时遵循既定的指导方针，接受乐伐替尼治疗的u-HCC患者。　　

　　本研究表明，在接受乐伐替尼治疗的u-HCC患者中，低肌力和低肝功能储备是不良预后因素。此外，在接受乐伐替尼治疗的u-HCC患者中，低肌力而不是低骨骼肌质量与预后不良相关。因此，本研究提示骨骼肌的质量比数量更重要。　　

　　本研究的结果与以往的回顾性研究不同，之前的研究报道，低骨骼肌质量与接受索拉非尼或乐伐替尼治疗的HCC患者耐受性和生存期较差。这种差异可能有几个原因。不同研究对骨骼肌质量的测量方法和截值不同。相比之下，本研究中骨骼质量和强度的测量符合既定的指南(日本肝病学会指南)。既往的横断面研究表明骨骼肌脂肪变性与年龄显著相关。此外，我们之前的研究报道，肌内脂肪组织含量随着[16]的衰老而增加1.8%/年。由于本研究包括了大量的老年人，特别是在老年患者中，由于肌肉脂肪变性，骨骼肌质量可能不能强烈反映实际的肌肉功能，这可能导致骨骼肌质量不太可能反映预后。

　　此外，体重与SMI有很强的相关性，因为乐伐替尼与索拉非尼不同，它的剂量是根据体重调整的，这可能降低了SMI的作用。事实上，本研究表明，尽管GS降低组患者比正常GS组患者更早停止治疗，但由于AEs而导致的停药时间在SMI降低和不降低的患者之间并没有显著差异。这一结果表明，SMI在一定程度上受体重的调节，而GS则不受调节，这可能导致乐伐替尼较早停药，预后较差。此外，肌力的丧失速度是肌肉质量的2-5倍，这表明肌力是比骨骼肌质量更敏感的预后指标。尽管我们的研究对象在乐伐替尼开始时肝储备保存良好，但19%的患者有TKIs病史，76.2%的患者有肝癌复发。由于HCC经常复发，需要反复治疗，在这一过程中肌肉力量的丧失可能是比骨骼肌质量丧失更强的因素。的确，最近发表的研究报道，在社区居住的老年人以及慢性肝病患者中，肌肉力量(musclestrength)对预后的影响大于骨骼肌量。　　

　　事实上，欧洲老年人肌少症工作组(EWGSOP)指南指出，低肌力是肌少症的主要参数，因为肌力是衡量肌功能最可靠的指标。EWGSOP指南推荐使用GS作为肌肉力量的指标，因为GS是一种简单和廉价的方法，是较差患者预后(例如，住院时间较长，增加的功能限制，较差的健康相关生存和死亡质量)的强大预测器。此外，GS的测量通常比骨骼肌质量的测量更容易，因为骨骼肌质量的测量需要特殊的设备，如生物电阻抗分析(BIA)、双能x线骨密度仪(DEXA)和CT。因此，在临床实践中，GS是一种可以在治疗前测量的简单、客观的预后指标。　　

　　GS降低组与未降低组的ORR、DCR、PFS无显著差异；然而，PPS中的差异可能导致了OS中的差异。这可能是因为正常GS患者在疾病进展后仍可接受包括TKIs在内的其他治疗，而GS下降患者则因PS或肝功能恶化而不能治疗。GS降低的患者和GS不降低的患者对乐伐替尼治疗反应缺乏差异可能是由于在本研究中，大量患者在乐伐替尼治疗开始时接受了减少剂量的治疗。　　

　　在本研究中，与之前的报道一样，mALBI分级为1/2a的患者被认为是乐伐替尼治疗的最佳候选患者。然而，在临床实践中，乐伐替尼可能必须用于malbi分级为2b的患者。我们的结果表明，对于GS没有降低的患者，乐伐替尼也可以选择，即使mALBI分级为2b的患者。然而，对于GS降低的malbi级2b患者，乐伐替尼治疗应谨慎或避免。然而，病例数量较少，需要进一步研究。众所周知，HCC患者的预后依赖于肿瘤负荷和肝储备功能。除了这些因素，目前的研究表明，肌力是一个重要的预后因素。　　

　　最近，索拉非尼引起的体成分改变对预后的影响已被报道。以往的回顾性研究报道，骨骼肌块或皮下脂肪组织的快速减少是接受索拉非尼治疗的u-HCC患者预后不良的因素。在本研究中，我们只评估了乐伐替尼开始时的骨骼肌状况，因此需要进一步的研究来证实接受乐伐替尼治疗的u-HCC患者的身体组成(包括脂肪组织和肌肉)的改变对预后的影响。　　

　　虽然肝脏在理论上与骨骼肌关系密切，但考虑到肝脏参与蛋白质合成和氨代谢，本研究并未发现肝脏功能储备与骨骼肌强度或质量之间存在一致的关系。这可能受到小样本量、HCC治疗史和共病的影响。　　

　　虽然本研究考察了肌肉减少相关因素对乐伐替尼（仑伐替尼）的影响，但其他类型的全身治疗是否能获得相同的结果尚不清楚。然而，最近两项针对晚期癌症患者全身化疗的研究报道，握力低是预后不良的因素。这些研究包括多种肿瘤，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌，这表明GS的作用可能与癌症类型无关。此外，已有研究表明，在慢性肝病(HCC的基础疾病)中，GS比SMI具有更强的预后影响。这些结果表明，在u-HCC中，除了乐伐替尼，低GS是全身化疗预后不良的因素。因此需要进一步的研究来证实u-HCC的其他治疗方案的这些发现。详情请扫码咨询：