奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）经过与C797氨基酸共价键结合，选择性针对EGFR灵敏骤变及T790M耐药骤变，是用于NSCLC患者医治的第三代EGFR-TKI药物。在AURA及AURA3研讨中，针对T790M骤变患者，接受奥希替尼医治均取得了很好的效果。研究表明：奥希替尼组的T790M阳性患者其间位PFS（10.1m VS 4.4 m）及客观缓解率（71%VS 31%）均明显高于铂类+培美曲塞医治组。
　　但耐药是不可避免的，现在已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种：1、EGFR本身位点骤变，像C797S、L718Q骤变；2、下流信号通路激活，像BRAF V600E和PIK3CA E545K骤变；3、旁路信号激活，像ERBB2和MET扩增。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者，发现了新的EGFR耐药位点：G796D。
　　该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者，而且具有多处远端脑转移和骨转移，下面是该患者的整个医治史：首先该患者承受多线化疗医治及吉非替尼医治，疾病发展后行基因检测，发现有T790M骤变。继而承受奥希替尼医治，6.5个月后，疾病发展，随后进行放射医治。
　　为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因，研讨者选取了三个时刻点（pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD）收集血液得到血浆样本，经过NGS测序发现：在pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的L858R，有意思的是还检测到0.61%的G796D；在gefitinib PD的样本中检测到1.85%的T790M，与安排结果共同；在osimertinib PD的样本中未检测到L858R及T790M骤变，但G796D的骤变含量从0.61%增加到1.91%：
　　注：作为对照，在全血样本中未检测到这三种骤变类型。
　　从以上数据中可以看出G796D是对奥希替尼耐药的一个重生骤变（de novo mutation）。而且从三个时刻点的血浆中L858R、T790M、G796D的变化来看，G796D是独立于T790M和L858R的骤变位点。
　　为了确认G796D骤变对奥希替尼的耐药效果，研讨者又进行了体外实验，探究奥希替尼对携带不同骤变类型的Ba/F3细胞株的GI50，研讨结果显现：关于L858R或L858R/T790M骤变，奥希替尼的GI50为30-40nM，而关于G796D骤变的GI50为1.5-2μm，增大了50倍。
　　另外从上表中可以看出G796D骤变对吉非替尼也是有一定的耐受效果，这也是研讨者得到的定论，但为什么gefitinib PD的血浆样本中没有检测到G796D呢？研讨者揣度或许是因为G796D骤变位点相关于L858R/T790M较温和，因此在吉非替尼发生耐药时主要以L858R和T790M骤变为主，当L858R/T790M被奥希替尼按捺今后，G796D才大量出现。
　　同时该研讨也揭示了G796D骤变对奥希替尼的耐药机制：是因为G796D骤变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。骤变的D796残基的亲水侧链CH2COOH刺进奥希替尼的多脂中心结构，或者是将奥希替尼挤出现在的结合方位，或者是将结合环扭曲影响铰链结合，从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合，发生耐药。

(责任编辑：康安途)