伊马替尼虽然能抑制肿瘤细胞的活性，但是响应时间较短，且部分患者会对其产生耐药性。伊马替尼的耐药性有二种不同的机理解释。一是结合位点上的突变,这些突变减弱了对配体的相互作用；二是伊马替尼对特定位点结合模型的突变，这些突变减弱了伊马替尼对酶的亲合力。针对其耐药性的特点，研究人员又继续优化新的分子，研发更加优异的药物。
按照基于结构的药物合理化设计理论和伊马替尼结合Abl激酶的X射线晶体结构衍射图的分析，研究人员首先探索了用脲官能团替换酰胺基团，用不同的取代芳香基团替代苄基哌嗪），通过活性测试可以看出，苯环上的取代基对活性影响非常大。从化合物11-15可以看出，苯环3位引入小取代基，可以增加活性，取代基变大活性会下降，特别是化合物14，当在苯环3位变为4位时，活性大大下降。基于这些活性数据分析，研究人员继续优化分子结构，保持酰胺键不变，添加替代甲基哌嗪的取代基，通过这种设计理念，得到了化合物16，即尼洛替尼的发现。
通过X射线晶体结构分析，可以很清楚的看出，尼洛替尼（E）和伊马替尼（F）酰胺键的结合模式非常相似，但是尼洛替尼的取代基甲基咪唑和三氟甲基准确定位在对应的疏水口袋上，能更好的结合；同时良好的溶解性得以保持，其细胞活性是伊马替尼的数十倍。
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