伊马替尼片是用于治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物

       【伊马替尼说明书】

　　【商品名称】格列卫

　　【通用名称】甲磺酸伊马替尼片

　　【成　　份】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

　　【药品性状】本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

　　【用法用量】开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。本品应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。不能吞咽片剂的病人（儿童），可以将片剂分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。

　　--CML病人的治疗剂量：成人对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。只要有效，就应持续服用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日，或从600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。3岁以上儿童及青少年到目前为止，儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(最大剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右， 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。

　　--GIST病人的治疗剂量：对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日。治疗时间：对于GIST病人，本品应持续治疗，除非病情进展。下列情况中必须调整剂量：如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

　　严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。

　　重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。

　　中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或儿童和青少年340mg／m2／日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×109／L和／或血小板＜10×109／L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），如果血细胞减少症是由白血病引起的，建议剂量减少到400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用时剂量为300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日。

　　【适 应 症】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

　　【药物过量】体征和症状:剂量超过800毫克/日的经验有限，也无剂量过量的病例报告。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持治疗。

　　【临床试验】慢性髓性白血病临床研究：对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城 CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38％-40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。

　　新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80％的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6个月，50％服用甲磺酸伊马替尼的病人和75％服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4％和54.6％，主要细胞遗传学反应为82.6％和20.3％，完全细胞遗传学反应为67.8％和7.4％。采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。

　　a-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。

　　急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37％]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63％]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36％，经过治疗的患者为22％），15％患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。

　　儿童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28％的CML患者年龄在2-12岁, 50％在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人 (54％)获得完全细胞遗传学反应,4人(31％)获得部分细胞遗传学反应, 其相当于85％的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。

　　【不良反应】多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确它们的因果关系。在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4％。CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到（见 [注意事项]）。在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50~60％），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。

　　【禁 忌 症】对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：动物研究表明本品存在生殖毒性（见临床前资料的生殖毒性部分）。目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告诉其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。

　　哺乳：在动物实验中，甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出，但未进行过人体研究，服用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。

　　【儿童用药】3岁以上儿童使用本品参见[用法用量]。

　　【老年用药】已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对本品的药代动力学无明显影响。

　　【贮　　藏】30℃以下保存。

　　【包　　装】铝塑包装，每盒60片

　　【有 效 期】24个月。

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