PD-1抑制剂Keytruda等免疫疗法在消化道肿瘤的治疗进展

免疫药物PD1及PDL1单抗自2015年陆续上市以来，临床试验涉猎了各种癌种，获得了不菲的临床疗效，三种药物目前被批准了6个癌种适应症获得2个癌种的NCCN推荐。

而在发病率排名的消化道肿瘤方面一直没有明确的批准适应症出来，那消化道肿瘤的患者可以用免疫治疗吗？又该如何使用？今天小编汇总了既往大会上报道的试验结果供大家参考。

食管癌　

2016消化道肿瘤年会上报道了Keytruda治疗食管癌的Keynote028临床试验结果。在该试验中，23例PDL1阳性的食管或胃食管连接部肿瘤接受了pembrolizumab 10mg/kg，每2周1次治疗。其中52%是亚洲人群。大部分患者之前接受过二线或三线治疗（分别是39%、48%）。截至2015年4月，食管鳞癌患者（n=17）的有效率是29%，腺癌（n=5）有效率是40%。患者疗效持续时间在5.5-11.8+月。

安全性方面，39%的患者出现治疗相关不良反应，17%的患者出现3级不良反应。没有出现任何治疗相关的死亡或治疗停药。最常见的1-2级不良反应包括食欲下降(9%)、甲状腺功能减退(9%)、皮疹(9%)和肾上腺机能不全(4%)。最常见的3级不良反应是淋巴细胞减少症(9%)、皮疹(4%)、肝功能障碍(4%)和食欲下降(4%)。

参考：

1. Doi T, Piha-Paul SA, Jalal SI, et al. Updated results for the advanced esophageal carcinoma cohort of the phase Ib KEYNOTE-028 study of pembrolizumab (MK-3475). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 4S; abstr 7).

2. http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2016/pembrolizumab-active-in-advanced-esophageal-carcinoma

胃癌　

2014年ESMO大会上报道了keytruda治疗PDL1阳性晚期胃癌的Ib期临床试验结果，试验收录了39例既往治疗失败的患者，其中19例患者来自于亚洲，接受pembrolizumab 10mg/kg，每2周1次的治疗，结果显示，整体有效率为31%，其中亚洲人群是31.6%、非亚洲人群是30%。两组人群中均无完全缓解患者，各组中均有6例出现部分缓解。亚洲人群患者中，中位疗效出现的时间是8周，截至随访结束，有效患者疗效仍在持续（8周+-16周+）。

不良反应方面，最常见的为甲减和乏力。3级以上不良反应为发热、周围神经炎、肺炎各一例。没有出现输液相关的不良反应及因不良反应停药。

参考：

1. Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in patients (Pts) with advanced gastric cancer. Presented at: ESMO 2014 Congress; September 26-30, 2014; Madrid, Spain. LBA15.

2. http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2014/pembrolizumab-shows-promise-in-advanced-gastric-cancer#sthash.7NVrJMM8.dpuf
 

肝癌　

2017奥兰多肿瘤年会报道了关于Opdivo剂量爬坡及扩展试验Checkmate040。

试验首先设计了I期剂量爬坡试验，即采用0.1-10mg/kg的梯度剂量去治疗晚期肝癌患者，确定了最佳用药剂量3mg/kg，每2周1次，以此纳入更多肝癌人群，开展了II期扩展试验。而且研究者还对II期试验的患者进行了细致的分组以得到更多的有益知道临床治疗的疗效数据，II期中共分四组：未使用索拉菲尼患者，索拉菲尼进展患者、HCV感染患者及HBV感染患者。以安全性及有效率为主要研究终点。

最终试验结果显示：在I期剂量爬坡试验中37例患者有效率ORR达到21.6%，起效时间1.9个月，疗效持续时间17.1个月。II期扩展试验中145例肝癌患者ORR达到18.6%，DCR达到64%，中位起效时间2.7个月，该组DOR还未达到。

Ignacio Melero教授提到，在此次临床试验中，Opdivo不仅表现出较早的疾病控制能力，而且也表现出较长的疗效持续时间。在接受0.1 - 10 mg/kg的剂量爬坡治疗组中，37例患者中接近一半的患者在18个月的随访时仍然存活。

两组各时间段患者存活率

而亚组分析的结果也让我们眼前一亮，对于接受过索拉菲尼治疗的182例肝癌患者（意味这类患者无药可用），有效率是18.1%。而还未接受索拉菲尼治疗的患者中，有效率更高，达到了21.7%，另外43.5%的患者疾病处于稳定，疾病控制率高达65.2%，6个月及9个月的存活率达87%及77%。这潜在提示opdivo三线地位稳定后，未来的肝癌二线除了索拉菲尼，Opdivo也可能会有一席之地。

另外，试验还抛出了两个不论，即不论患者是否有HCV或HBV的感染，不论患者是否有PD-L1的表达，不同特征的患者人群中Opdivo都展现出疗效。

另外安全性方面，在所有262例接受治疗的患者中，3/4级的不良反应是20%。另外，还详细展示了剂量爬坡组的不良反应汇总情况：最常见的包括皮疹(23%)、瘙痒(19%)、腹泻(10%)和食欲下降(10%)。最常见的实验室指标升高包括AST(21%)、脂肪酶(21%)、淀粉酶(19%)、ALT (15%)。而且Ignacio Melero教授总结到，无论患者是否是乙肝或丙肝感染者，Opdivo都表现出良好的药物安全性。因而对于我们乙肝为主的中国肝癌患者来说，在五路可寻的情况下也可以放心使用免疫治疗。

基于这样漂亮的I期及II期试验结果，opdivo用于肝癌的III期临床试验正在进行中。期待III期大数据的最终展示，相信免疫治疗会为肝癌患者带来另一番天地。

参考：
1. http://meetinglibrary.asco.org/content/176632-195

2.http://www.onclive.com/web-exclusives/pd1-inhibitor-active-in-advanced-liver-cancer

结直肠癌　

2015年ASCO上报道了pembrolizumab治疗结直肠癌的II期临床试验数据，采用pembrolizumab治疗41例之前治疗过的进展的转移的具有或不具有MMR缺乏的肿瘤患者。分三组，一组：MMR缺乏的结直肠癌患者（N=11）；二组：MMR丰富的结直肠癌患者（N=21）；三组：MMR缺乏的其他肿瘤患者（N=9）。终点是20周时患者的免疫相关性的ORR及PFS。结果显示，结直肠癌的疗效与MMR这个指标密切相关，MMR缺乏即MSI-H的结直肠癌患者进行keytruda治疗的有效率是62%，而无MMR缺乏的结直肠癌有效率为0。疾病控制率DCR分别是92%及16%。且截至当时，有效的MMR缺乏的结直肠癌患者疗效都超过12个月。主要研究终点20周的PFS及ORR率见下。 

MSI-H非结直肠癌消化道肿瘤　

2016年胃肠道肿瘤年会上报道了pembrolizumab治疗MSI-H非结直肠癌的胃肠道肿瘤患者，有效率达到47%。该试验是基于上述报道中2015年ASCO的II期临床试验中的第3组21例患者人群扩增50例患者入组，进行keytruda 10mg/kg 每2周1次的治疗。最终17例患者可以进行疗效分析，其中4例为壶腹癌、4例为胰腺癌、3例为胆囊癌、3例为小肠癌、3例为胃癌。所有患者都有转移，中位年龄60岁。在随访5.3个月后，完全缓解率是25%，部分缓解率是24%，疾病稳定率是29%，ORR是47%，DCR是76%。

参考：

1. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in mismatch repair deficient non-colorectal gastrointestinal cancers. J Clin Oncol. 2016;34(suppl 4S; abstr 195).

小结一下，以上总总临床数据显示，免疫治疗在既往治疗失败的消化道肿瘤治疗上也已获得一席之地，而治疗的重点是筛选出那些更适合免疫治疗的患者人群。PDL1表达是大家目前统一度较高的一种，而我们的结直肠癌给出了不同的指引答案，即MMR及MSI指标，这两种反映基因突变情况的指标似乎也预示着免疫治疗的实践之路且深尚远。仅此文希望能为消化道肿瘤的患者带来治疗启示。

免疫治疗

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

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