抗PDL1药物通过降低非小细胞肺癌（NSCLC）的毒性提高生存率

免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中已成为了一项重大突破，其中的三种药物日前已通过成为二线药物。
 

这三种药物都参与干涉程序性细胞死亡（PD）通路，其中两种药物 納武单抗Nivolumab（Opdivo）和派姆单抗（Pembrolizumab）都是PD-1抑制剂，而另一种药物Atezolizumab（Tecentriq）是PD1配体（PD-L1）的抑制剂。然而这种在机理上的微小差异会导致临床使用中的不同吗？

可能会。Gandara医学博士是加州戴维斯综合癌症中心负责肺肿瘤项目的主任，他是atezolizumab关键性的药物通过试验的重要研究员。这项研究，作为OAK被发表在柳叶刀（12月12日）上，更早则于数月前在丹麦的欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）上发表。
 

Gandara博士说：“相对于PD-1引导的药剂（例如Pembrolizumab和nivolumab），PD-L1药剂则阻滞了PD-L1与PD-1及B7-1的相互作用，潜在的放大了肿瘤特异性T细胞的免疫性，从而提高了低突变负荷人群，比如从未吸烟的肺癌人群的治疗效果。”
 

肿瘤PD-L1高表达的病人（肿瘤细胞PD-L1表达超过50%或大于10%的免疫细胞被肿瘤浸润）能够通过atezolizumab得到更好的治疗效果。

Gandara博士在访问中提到：“在PD-L1表达最高的组中，HR（atezolizumab相关）达到0.41，具有极其显著的疗效。”
 

PD-L1低表达或无表达的病人（肿瘤细胞及肿瘤浸润的免疫细胞PD-L1表达低于1%）在atezolizumab的治疗下生存率也有所提高。中位数总体生存率较多西紫杉醇的8.9个月提高到12.6个月（HR（危险比）为0.75）。

继续进行的第三阶段试验将观察atezolizumab在化疗中的使用，它将联合或不联合使用抗血管形成剂bevacizumab（Avastin, Genentech U.S.）作为一线治疗中应用。Gandara博士说道：“如果这些试验结果为阳性，他们将会这一新的治疗选择方案提供给大量晚期非小细胞肺癌的患者。”

OAK研究细节：
 

这项国际性的随机OAK研究在194个中心（在31个国家）的1225位曾经接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者中进行，他们被随机安排每三周一次使用1000mg的atezolizumab或75mg/m2的多西紫杉醇。
 

1225位参与临床试验的病人中的前850位在初步的疗效分析中显示，免疫治疗对生存率的改善明显优于化疗（中位数总体生存率13.8个月 vs 9.6个月；HR，0.73；P=.0003）。
 

此次研究中atezolizumab对中位数总体生存率的改善达到将近4个月，略高于PD-1抑制剂关键性试验的结果，那次试验同样应用于二线治疗，也同样与多西紫杉醇的化疗方案对比。作者表示nivolumab治疗非小细胞肺癌鳞癌的中位数总体生存率为9.2个月，化疗为9.4个月，非鳞癌肺癌病人的相应值则分别为12.2个月和9.4个月；Pembrolizumab则以2mg/kg的剂量用于非小细胞肺癌肿瘤细胞PD-L1表达大于1%的病人中，结果显示中位数总体生存率为10.4个月，化疗则为8.5个月（HR，0.71）。
 

论文第一作者,来自德国哥廷根大学的Achim Rittmeyer医学博士声称：“Atezolizumab激活了病人对抗肿瘤免疫系统，我们的研究显示它对于生存率的重大改善。”
 

作者还表示生存期的改善在任何年龄，疾病组织学或PD-L1表达程度都可以看到。
 

Ruttmeyer博士和他的同事们说道：“Atezolizumab是第一种可以提高相应介质反应较弱的病人群体，包括PD-L1表达较低或无表达人群及未曾吸烟人群的总体生存率的检查点抑制剂。”
 

他们还补充：“我们的结果确认不论通路中的PD-1受体还是配体成分（例如PD-L1）都是治疗肺癌的有效靶目标。”
 

另外，Atezolizumab的药物安全性也优于多西紫杉醇，其包括肺炎在内的免疫介导的不良事件比率低于2%。
 

在接受Atezolizumab治疗的病人中，14.8%表现出3或4级治疗相关的不良反应，7.6%不得不终止疗程。
 

而在接受多西紫杉醇治疗的病人中，42.7%表现出3或4级不良反应，18.7%的病人终止疗程。

多西紫杉醇组发生了一例死亡，死因是继发的呼吸道感染。

免疫治疗将会取代化疗吗？
 

说了这么多，相信这个才是大家最关心的问题。
 

几位相关述评的作者，来自法国斯特拉斯堡的大学医院肺科的Leduc博士和Quoix博士表示：“也许会……但不会立即发生。”
 

Quoix博士写信回应关于述评的提问他写道：“述评作者认为atezolizumab作为有潜力的二线用药是可行的，并建议在检查点抑制剂作为一线用药使用之前投入更多的相关研究。”
 

自八十年代起，铂类双重化疗（platinum-doublet）就是治疗晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。Qioix和Leduc博士写道：“这就意味着大约应用于85%的西方病人。”中位数总体生存率仅有8到12个月。
 

包含多西紫杉醇在内的规范化化疗的中位数生存率大约8个月，但是述评作者指出：“其代价是巨大的药物毒性。”他们还补充在所有前期试验中，免疫检查点抑制剂的结果都呈现阳性。
 

他们指出PD-1抑制剂“相比化疗，已然显示出他们作为二线用药的优势，例如nivolumab在鳞癌及非鳞癌病人中的疗效，pembrolizumab在PD-L1高表达病人中的疗效。”
 

尽管如此，Quoix和Leduc博士还强调了无法使用检查点阻滞剂的病人，包括脑转移未经治疗的病人，活动性的自身免疫性疾病患者，ECOG评分2级及服用激素药物的病人。
 

最佳诊疗计划及治疗期限还需要进一步的探索，他们还表示：“不同免疫疗法的组合也是有趣的研究点。”
 

Quoix和Leduc博士还呼吁进一步的研究“发现更特异性更强预测性的生物标志物，尤其在PD-L1低表达或无表达的病人群体中。”
 

他们表示：“Atezolizumab对治疗肿瘤PD-L1低表达或无表达的病人的有效性说明这一生物标志物是有缺陷的。而即使PD-L1低表达人群的总体反应和生存率改善低于PD-L1高表达人群，我们仍然不会考虑剥夺这些病人进行免疫治疗的权利，这也是不道德的。”

本文翻译自Medscape医学新闻，转载请注明