EMPA-REG研究最初的目的是在高心血管风险的T2DM患者中评估恩格列净的心血管安全性，而在EMPA-REG研究结果公布后，已提出多个潜在的机制来解释恩格列净的心血管获益，其中包括代谢因素如糖化血红蛋白、体重、尿酸和内脏脂肪的降低等；血液动力学方面机制包括降低血压、渗透性利尿，降低循环容量负荷等；内分泌作用机制方面包括增加胰高糖素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节、能量转化与调节机制等。
其中能量转化假说受到关注。因为T2DM患者脂肪酸氧化途径发生改变，且心脏对糖的摄取/氧化受损，使得糖尿病患者更容易导致心功能不全和心衰。T2DM患者的心脏对通常的能量底物如葡萄糖、脂肪酸的利用存在缺陷，但优先利用酮体作为能量来源。SGLT2抑制剂恩格列净治疗时，通过尿糖排出增多使得血糖和胰岛素降低、胰高糖素和游离脂肪酸升高，使人体肝脏更容易产生酮体，这种轻微且持续的高酮血症导致了心脏能量代谢底物的转变，使心脏获得相对更高效的能量来源。相关的研究结果显示恩格列净在治疗4周时，可以使T2DM患者血液中的酮体水平上升2~3倍。动物实验和人体试验数据显示，心肌细胞会优先选择酮体进行氧化获得能量供应，这种能量供应体系的转变可增加能量ATP释放，并转化为心功能的改善。心脏能量供应物质体系的改变和利用效率提高，或许可部分解释EMPA-REG研究中观察到的心血管获益。
EMPA-REG研究中观察到的肾脏获益机制也存在多方面解释。恩格列净减少近端小管的钠重吸收后，远端小管处致密斑感受到的钠离子浓度增加，进而激活肾脏管球反馈，引起入球动脉调节和超滤降低，从而起到肾脏保护的作用。此外，恩格列净对于其他因素，如血糖水平的控制、体重和血压的降低、动脉僵硬度、血管阻力、血清尿酸水平以及对系统性和肾神经内分泌系统的改善，也可能提供肾脏获益。
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