帕博西尼/哌柏西利与恩杂鲁胺的组合

　　三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏特定的药物靶标，并且仍然具有挑战性。帕博西尼（哌柏西利）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4 / 6）抑制剂，已被批准用于转移性雌激素受体（ER）阳性和人超热生长因子2（HER2）阴性乳腺癌。帕博西尼抑制细胞周期的性质表明其在TNBC细胞中的潜力。

　　视网膜母细胞瘤（RB，CDK4 / 6的已知底物）途径失调在TNBC中经常发生，研究表明，药理CDK4 / 6抑制作用在RB精通的TNBC模型中与阿霉素具有协同的细胞抑制作用。此外，最近的研究报道，抗雄激素疗法在雄激素受体（AR）阳性TNBC细胞中显示出临床前功效。

　　方法：MDA-MB-453，BT-549，MDA-MB-231和MDA-MB-468 TNBC细胞系用于体外研究。通过蛋白质印迹分析评估蛋白质表达。通过MTT分析检查细胞抑制作用。通过流式细胞术检查细胞周期和凋亡。

　　结果：帕博西尼对RB敏感的TNBC细胞显示出抑制作用，恩杂鲁胺抑制AR阳性TNBC细胞的细胞活力。恩杂鲁胺处理可以增强帕博西尼诱导的AR阳性/ RB阳性TNBC细胞的细胞抑制作用。此外，AR阳性/ RB精通的TNBC细胞中帕博西尼介导的G1阻滞通过RB敲低而减弱。

　　结论：我们的研究为选择将CDK4 / 6抑制剂与AR拮抗剂合用可能具有治疗益处的患者提供了临床前依据。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）保持的复发或转移比其他类型的乳腺癌[后一个具有挑战性的乳腺癌亚型其远处复发的风险较高，和预后较差。TNBC的靶向治疗正在临床试验中出现，最近的分子谱研究已经揭示了TNBC的分子异质性，突显了寻找生物标志物作为TNBC靶向治疗指南的重要性。

　　帕博西尼是一种高选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4 / 6）抑制剂，其阻断在G1期[视网膜母细胞瘤蛋白（PRB），并且随后阻止细胞周期的磷酸化。先前的体外研究表明，帕博西尼联合激素疗法（他莫昔芬）或靶标疗法（曲妥珠单抗）分别对ER阳性和HER2扩增的乳腺癌具有有效的抑制作用。在临床上，帕博西尼与来曲唑（芳香化酶抑制剂）的组合已经被用于治疗患者的ER阳性和HER2阴性晚期乳腺癌[经美国食品和药物管理局（FDA）。但是，帕博西尼在TNBC中的作用尚未得到充分证明。

　　在这项研究中，我们证明了AR和RB状态对于TNBC细胞对帕博西尼的反应都很重要。此外，帕博西尼与恩杂鲁胺联合使用可增强AR阳性/ RB阳性（MDA-MB-453）TNBC细胞的细胞抑制作用，但不能增强AR阳性/ RB阴性（BT-549），AR阴性/ RB -熟练（MDA-MB-231）和AR阴性/ RB阴性（MDA-MB-468）TNBC细胞。此外，AR和RB的同时表达有助于帕博西尼诱导的TNBC细胞G1阻滞。

　　恩杂鲁胺，这是一个第二代AR拮抗剂，具有更高的抗癌效力比第一代AR抑制剂（比卡鲁胺和氟他胺），包括AR在DNA更高的亲和力，AR核易位的抑制，降低结合和辅激活因子募集。恩杂鲁胺已用于治疗患有转移性去势抗性或抗化疗前列腺癌治疗。除前列腺癌外，越来越多的证据表明恩杂鲁胺也对TNBC发挥抗癌作用，这表明靶向AR可能是TNBC的好策略。微信扫描下方二维码了解更多：