爱博新/帕博西尼的新作用机制

　　帕博西尼（爱博新）是一种CDK4/6抑制剂，最近已被批准用于激素受体阳性的乳腺癌患者。帕博西尼用于治疗其他恶性肿瘤（包括肝细胞癌（HCC））的效果具有重大的临床意义，并且正在积极研究中。在这里，我们报告帕博西尼在肝癌中的作用及其新作用机制。

　　我们发现，帕博西尼诱导自噬两者和凋亡HCC通过涉及的机制的细胞“AMP活化的蛋白激酶（AMPK）的活化和蛋白磷酸酶5（PP5）抑制。阻断AMPK信号或PP的异位表达5抵消了帕博西尼的作用，证实了PP5 /AMPK轴参与了帕博西尼介导的HCC细胞死亡。但是，慢病毒介导的shRNA表达对CDK4/6的抑制作用没有重现经帕博西尼处理的细胞的作用，这表明帕博西尼的抗HCC作用与CDK4/6无关。此外，另外两种CDK4/6抑制剂（ribociclib和abemaciclib）对HCC细胞活力和PP5 /AMPK轴的影响最小。

　　帕博西尼还显示出在HCC中具有显着的肿瘤抑制活性异种移植模型，与pAMPK和PP5抑制的上调有关。最后，我们分析了153例HCC临床样品，发现PP5表达具有高度的肿瘤特异性，并且与不良的临床特征有关。综上所述，我们得出的结论是，帕博西尼通过独立于CDK4/6的PP5 /AMPK轴发挥了针对HCC的抗肿瘤活性。我们的发现提供了帕博西尼一种新颖的机制基础，揭示靶向的治疗潜力PP5 /AMPK与信令PP5种用于治疗肝细胞癌的抑制剂。

　　由于帕博西尼（PD‐0332991; IBRANCE）的近期临床成功，使细胞周期抑制剂领域焕然一新。帕博西尼是由Pfizer开发的一种有效且高度选择性的CDK4 / 6抑制剂。患有晚期雌激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌的女性使用帕博西尼联合来曲唑显着改善了无进展生存期（帕博西尼联合来曲唑20.2个月vs.单独使用来曲唑10.2个月）。根据试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年2月批准帕博西尼用于晚期乳腺癌治疗。除乳腺癌外，帕博西尼在各种临床前癌症模型中均能抑制细胞生长并发挥抗肿瘤活性。

　　靶向细胞周期作为抗癌疗法已被积极研究了数十年，最近，随着高度选择性的CDK4 / 6抑制剂帕博西尼获得FDA批准用于乳腺癌治疗，已取得了巨大进展。迄今为止，帕博西尼已在多种临床前模型中应用，但其在HCC治疗中的应用仍然难以捉摸。在这里，我们显示了不依赖激酶的抗HCC活性以及帕博西尼的相关分子机制，这些可能与临床相关。此外，我们是第一个报告PP5 / AMPK轴对HCC靶向治疗的治疗潜力的人。

　　尽管先前的研究表明RB水平决定了对CDK4 / 6抑制的敏感性，但我们和其他人已经观察到帕博西尼的某些活性与HCC细胞中的RB水平无关。首先，帕博西尼在RB缺失的Hep3B细胞中诱导了显着的凋亡。报道帕博西尼在Rb缺乏的情况下持续抑制肿瘤生长。这些结果表明，RB依赖性在CDK4 / 6抑制剂治疗中并不普遍。在肝癌的背景下，其他CDK4 / 6底物或未知的新靶标可能会绕过药物作用。

　　最近的一份报告显示，帕博西尼而非鳞状细胞癌可调节鳞状细胞肺癌的自噬途径和AKT信号传导，这与本报告中发现的帕博西尼在HCC中的自噬诱导有关。此外，高水平的帕博西尼（7.5和15μ米）有可能靶向c-Jun / COX2信号传导来影响乳腺癌转移。我们的结果以及这些报告表明，帕博西尼还有其他靶标，可能有助于其抗肿瘤活性并影响临床实践。

　　相反，我们发现帕博西尼与其他高特异性CDK4 / 6抑制剂，ribociclib和abemaciclib相比，具有诱导HCC细胞凋亡的其他活性。这些结果还表明，除了经典的CDK4 / 6-Rb信号传导以外，帕博西尼还发挥其细胞毒性作用。目前，帕博西尼和ribociclib正在分别针对晚期HCC患者和局部晚期HCC患者的化学栓塞治疗进行II期试验。我们的发现将为正在进行和将来的临床研究提供有用的信息。微信扫描下方二维码了解更多：