索拉非尼/多吉美治疗后GC和SRC均显着增强

　　人类原发性FLT3-ITD+AML细胞的全基因组测序表明，体细胞突变频率和拷贝数变化不定，与反应者/非反应者组无关。在几种无反应者中检测到FLT3抑制剂抗性突变，但在任何反应者中均未检测到。根据单核细胞的染色质状态，在干扰素调节因子（IRF）基因的转录起始位点附近给定距离内注释所有突变，我们发现Tx（强转录）的种系突变数量减少了，与索拉非尼（多吉美）无反应者相比，索拉非尼无反应者AML中IRF7周围的TxW和弱转录位点。索拉非尼治疗后，仅在应答者中IL-15 mRNA表达上调。

　　线粒体的备用呼吸能力（SRC）和糖酵解能力（GC）与延长的T细胞存活和增强的对抗原挑战的反应能力相关。为了了解患者的T细胞代谢是否与索拉非尼反应性相关，我们通过测量基线和麻醉期间的耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）来确定其CD8 + T细胞的代谢谱。线粒体适应性测试。在接受索拉非尼治疗的患者中，索拉非尼治疗后，GC和SRC均显着增强。相反，在索拉非尼无反应者中未观察到新陈代谢的变化。

　　TCR-α/TCR-β-链的互补决定区3氨基酸序列的香农多样性指数（DI）在无应答者中显着更高。通过对两条TCR链的可变基因用途的分析证实了这一点。这些观察结果与先前的研究一致，后者表明DLI响应与低TCR曲目多样性相关。回顾性分析409例allo-HCT后出现FLT3-ITD + AML复发的患者，预后不良。

　　与我们的数据一致，其他研究表明，AML患者进行同种异体肝移植后，IL-15血清水平降低与复发风险增加相关。小鼠同种异体HCT注射IL-15后，GVL活性29,30和GVHD严重性增加。为了限制IL-15的全身毒性，我们使用索拉非尼，索拉非尼直接在白血病细胞本身中诱导IL-15的产生，从而促进了强烈的GVL效应，而没有明显的GVHD诱导作用。与这些发现相一致的是，其他人也报道了急性白血病细胞产生IL-15的情况，但是迄今为止，还没有找到直接增加恶性细胞自身IL-15产生的策略。我们的观察在临床上具有高度相关性，因为同种HCT后3年，FLT3-ITD+AML患者的复发率为52％，这些复发患者的预后很差。我们还通过划定该观察结果背后的免疫机制，扩大了索拉非尼和同种异体HCT在FLT3-ITD + AML5中协同作用的先前临床观察，从而为使用索拉非尼治疗FLT3-ITD + AML复发提供了科学依据。

　　与我们的结果一致，研究表明，与对照组相比，接受抢先索拉非尼治疗的患者复发率更低，生存率更高。索拉非尼相关的IL-15产生增加了供体CD8+T细胞的寿命表型及其诱导召回免疫的能力。具有更高IL-15血清水平的DLI /索拉非尼反应者的CD8 + T细胞的糖酵解能力和线粒体SRC的增加与先前CD8+T细胞中的报道一致，表明IL-15促进线粒体的生物发生并有助于增强糖酵解抗原挑战后的反应。

　　总体而言，我们提供的小鼠和人类数据支持使用索拉非尼+ DLI进行allo-HCT FLT3-ITD + AML复发治疗的新概念。我们显示，FLT3抑制减少了ATF4的表达，从而激活了白血病细胞中pIRF7 / IL-15轴的激活，进而促进了针对肿瘤细胞的免疫记忆，从而导致了AMLFLT3-ITD复发的免疫介导的治愈。需要一项前瞻性研究来确定索拉非尼+ DLI组合是否优于其他治疗。现在索拉非尼在哪里购买？价格是多少？更多详情可咨询下方微信。