鉴定帕博西尼/哌柏西利的潜在临床和分子反应标志物

　　我们通过更年期状态，组织学，肿瘤等级，PgR状态和在83个基因组NGS中鉴定的突变，检查了C1D1和C1D15处CCCA的发生率。在所有亚型中均观察到帕博西尼（哌柏西利）的益处，包括3级，PgR阴性或在TP53或PTEN中具有已知内分泌耐药机制的突变的肿瘤。在基线时，在3种乳腺癌中均发现了RB1突变，所有这些肿瘤均同时发生PTEN突变，其中包括对RB1 E323fs突变的HER2-E肿瘤既有阿那曲唑和帕博西尼，也有另外两种仅对阿那曲唑耐药（C1D1 Ki67> 2.7％）但对帕博西尼敏感（C1D15Ki67≤2.7％）的肿瘤：一种LumB肿瘤，RB1 I532N（基线为VAF 5.4％，在C1D1，C1D15未检出和手术）和另一名（亚型未知）在基线时同时存在RB1 A562P（VAF 4.7％）/ S576 *（VAF 6.8％）（后续时间点无突变数据）。

　　详细的体细胞突变可用于41例阿那曲唑患者。敏感性（C1D1Ki67≤2.7％; n = 9），帕博西尼敏感性或耐药性（C1D15 Ki67> 2.7％，n = 5） C1D1 / C1D15 Ki67缺失，n=3）。除了PIK3CA，CDH1，PTEN，TP53，TBX3和MAP3K1中的突变也是最常见的。 6种抗药性肿瘤中有5种具有足够的测序材料。如上所述，HER2-E肿瘤带有RB1 pE323fs，而基底样肿瘤则带有TP53 p.S127F突变。 3个LumB耐药肿瘤携带TP53 T18fs（n=1），无（n=1）或多个基因（ATR，MAP3K1，GATA3，MLL，BRCA2，FOXA1，AKT1和CDH1）突变（n=1）。

　　总体而言，帕博西尼对具有多种体细胞突变的肿瘤均有效。为证实帕博西尼相对于基于Ki67 IHC的阿那曲唑的抗增殖作用，我们还使用先前描述的11个基因标记计算了PAM50增殖得分基于每个时间点的微阵列数据。增殖分数从基线显着降低到C1D1，并且在所有时间点都与Ki67数据相关 。显示了不同响应类别中11个增殖基因的热图。与Ki67相似，在手术中也观察到了增殖评分的恢复。该数据进一步证实了帕博西尼的抗增殖作用。使用从连续新鲜冷冻肿瘤活检组织中获得的总RNA进行基因表达的安捷伦微阵列。生成了46例患者的29,284根探针和118个样品的数据。

　　阿那曲唑显着改变了1,538个基因（493个向上和1,045个向下）的表达水平。相反，通过添加帕博西尼（C1D15与C1D1），只有6个基因被显着改变，这些基因也在阿那曲唑和上调的基因中-在手术时调节。手术和C1D15之间差异表达了235个基因（177个上升和58个下降）。阿那曲唑下调了许多经典的ER调控基因，包括PDZK1，MAPT，PgR，STC2，RABEP1，TTF3，CCND1，PREX1，HSPB8和RABEP1，但帕博西尼并未对其进行显着改变。阿那曲唑改变的最主要生物学途径（C1D1 vs. C0D1）包括有丝分裂细胞周期，核分裂，有丝分裂和DNA复制，而新辅助治疗完成时改变的主要生物学途径（手术与C1D15）还包括程序性细胞死亡和凋亡过程。与C1D15相比，手术时间点与促进细胞周期进程的基因上调和减少凋亡的一小部分基因有关。

　　NeoPalAna试验证明了当单独对AI的反应时，帕博西尼对管腔乳腺癌具有有效的抗增殖作用不完整。 CC1（Ki67≤2.7％）在C1D15达到87％，而4周后在C1D1达到28％（90％CI 17-41％）阿那曲唑单药治疗。该研究在总体人群和PIK3CA WT和Mut队列（100％，90％CI 83-100％）中均达到了主要终点。在LumA和LumB亚型中，无论PIK3CA突变，绝经状态，肿瘤组织学和等级如何，均观察到CCCA速率的显着提高和细胞增殖的抑制。在各种基因组背景下均观察到帕博西尼的功效，其中包括PTEN，TP53和RUNX1的体细胞突变，这些突变与内分泌耐药有关。现在帕博西尼的效果还是非常理想的，更多详情可咨询下方微信。