测试Ki67的恢复是否归因于帕博西尼/哌柏西利撤药

　　39例患者完成了新辅助治疗并接受了确定性的乳房和腋窝手术。根据方案修正案，在手术前增加了第5周期，有10名患者接受了第5周期帕博西尼（也叫做哌柏西利）的治疗，所有患者均如期接受了手术。在这10例患者中，尽管第5周期1周ANC正常，但仍有1例错误地提前（手术前5天）停止了帕博西尼的治疗，其中1例由于医生担心可能会延迟从最终剂量的帕博西尼的手术1周由于该患者在先前的周期中曾经历过3级ANC的血细胞减少，导致了第4周期的剂量延迟。另外有7名由于计划和后勤原因（n=6）和ANC而符合条件但未进行第5周期的患者在第4周期后3周内未恢复正常（n=1）。所有患者的AE可评估。治疗耐受性良好。普通（G）2级及以上AE（发生率> 10％）包括短暂性中性粒细胞减少（G3，22％； G4，4％），白细胞减少和疲劳。七名（14％）患者由于G3中性粒细胞减少症（n=3），G4中性粒细胞减少症（n=1），G3中转氨酶升高（n=2）和G2皮疹（n=1）而需要降低剂量一级。没有观察到G4或以上非血液学不良事件或嗜中性白血球减少。

　　32名患者从冷冻基线活检组织中提取了足够的肿瘤RNA，用于微阵列基因表达分析。 PAM50内在亚型测定可鉴定和1个正常样态分配。在LumA（100％vs 40％，p = 0.008）和LumB（75％vs 9％，p = 0.02）肿瘤中，与C1D1相比，C1D15的CCCA率要高得多。抗阿那曲唑的17/21（81％）肿瘤随后在C1D15达到CCCA。六种对帕博西尼耐药的肿瘤的亚型（C1D15 Ki67> 2.7％）包括3个LumB，两个非管腔的（1个基底样，1个HER2-E）和1个未知的亚型。当考虑Ki67作为连续变量时，在C0D1时，与Lum A肿瘤相比，LumB肿瘤的Ki67水平明显更高（p <0.01）。

　　此外，在LumA和LumB肿瘤中，通过阿那曲唑单药治疗（P <0.01），Ki67水平从基线（C0D1）显着降低到C1D1，通过添加帕博西尼（p <0.01）从C1D1到C1D15，表明阿那曲唑和帕博西尼在两种管腔亚型中的功效。有趣的是，LumA和LumB肿瘤的阿那曲唑（p = 0.69）和加用帕博西尼（p = 0.97）抑制Ki67的程度相似。前29例患者完成了4个周期的阿那曲唑加帕博西尼周期，并在中位后接受手术C4D21 帕博西尼的清除期为29天（范围8-49）。阿那曲唑一直持续到手术。 Ki67在手术时显着高于C1D15（p <0.01，n = 23个配对样本），但与C1D1无显着差异（p = 0.077，已针对多个比较进行了调整）。

　　为了测试Ki67的恢复是否归因于帕博西尼撤药，随后的患者（n=8）在手术前立即接受了10-12天的帕博西尼补充治疗（第5周期）。在这些患者中，手术和C1D15时间标本之间的Ki67水平无显着差异（p=0.68，n=7个配对样本）。手术后7例患者中有6例仍在CCCA中，这表明需要持续用帕博西尼进行治疗以维持抗增殖作用。为了确定帕博西尼的潜在临床和分子反应指标，我们检查了CCCA的发生率。 C1D1和C1D15的绝经状态，组织学，肿瘤分级，PgR状态和在83个基因组NGS中鉴定的突变。在所有亚型中均观察到帕博西尼的益处，包括3级，PgR阴性或在TP53或PTEN中具有已知内分泌耐药机制的突变的肿瘤。

　　在基线时，在3种乳腺癌中均发现了RB1突变，所有这些肿瘤均同时发生PTEN突变，其中包括对EB1耐药的RB1 E323fs（基线时VAF为11％，C1D1时为25％）突变HER2-E肿瘤。既有阿那曲唑和帕博西lib，也有另外两种仅对阿那曲唑耐药（C1D1 Ki67> 2.7％）但对帕博西尼敏感（C1D15Ki67≤2.7％）的肿瘤：一种LumB肿瘤，RB1 I532N（基线为VAF 5.4％，在C1D1，C1D15未检出和手术）以及另一名（亚型未知）在基线时同时存在RB1 A562P（VAF 4.7％）/ S576 *（VAF 6.8％）。帕博西尼现在价格还是非常的昂贵，所以一般都是推荐购买老挝东盟生产的帕博西尼，更多价格咨询可添加下方微信。