劳拉替尼在溶剂前沿突变

　　克唑替尼在ROS1融合阳性NSCLC中的临床活性的最早，最明确的证据是从全球PROFILE1001试验的剂量扩展ROS1队列中获得的（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00585195）。修改了该I期试验，招募了患有ROS1重排的晚期NSCLC患者，这些患者接受了劳拉替尼的推荐II期剂量250 mg口服，每天两次。

　　在最初的50名患者的报告中，客观缓解率（ORR）的主要终点是72％（95％CI，58％至84％）；分别在三名（6％）和33（66％）患者中观察到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为90％；中位反应时间（DoR）为17.6个月（95％CI，未达到14.5个月）。在撰写本报告时，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月（95％CI，未达到14.4个月）。该数据导致2016年美国FDA和欧盟批准使用克唑替尼用于治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC。该ROS1扩展队列的最新疗效，生存率和安全性数据包括53例患者和中位随访的62.6个月论文发表于2019（10）。

　　与初始报告类似，ORR为72％（95％CI，58％至83％），其中包括六个（11％）CR和32个（60％）已确认PR。这些反应被证明是持久的，DoR中位数为24.7个月（95％CI，15.2至45.3个月）。 PFS中位数和总生存期（OS）分别为19.3个月（95％CI，15.2至45.3个月）和51.4个月（95％CI，29.3个月未达到）。在更新的分析中证实了用克唑替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC具有显着的抗肿瘤活性和生存效果。作者还对不同的ROS1融合伴侣进行了ORR，DoR和OS的亚组分析，发现它们之间没有差异。总体而言，与治疗相关的不良事件（TRAE）很常见（100％患者），但大多数严重程度为1级或2级（不良事件通用术语标准[CTCAE]）。

　　最常见的不良事件（AE）与劳拉替尼的先前报道一致，包括：视觉障碍，恶心/呕吐，胃肠道障碍（腹泻/便秘）和周围水肿。 CTCAE并未因TRAE导致任何治疗中断或死亡。在欧洲和东亚人群中也评估了劳拉替尼。欧洲的AcSéII期试验报告的ORR为69.4％；然而，PFS和OS分别比之前发布的5.5个月（95％CI，4.2至9.1个月）和17.2个月（95％CI，6.8至32.8个月）要短得多（11,12）。 AcSé试验中较短的PFS和OS归因于经过大量预处理的研究人群，与PROFILE1001相比，东部合作肿瘤小组（ECOG）的工作状态2发生频率更高。

　　在另一项欧洲单臂多中心II期研究（EUCROSS，NCT02183870）中，患者人群与PROFILE1001试验相似，ORR为70％，中位PFS为20个月（95％CI） ，未达到10.1个月）（13）。在东亚晚期ROS1重组NSCLC患者中进行的最大的前瞻性II期国际研究（NCT01945021）也证实了该数据，ORR为71.7％（95％CI，63％至79.3％），中位DoR为19.7个月（95％CI） ，未达到14.1个月）和中位PFS为15.9个月（95％CI，12.9到24个月）尽管在这一分子定义的患者亚组中对克唑替尼有显着且通常是轻快的反应，但耐药性的发展可能是由于获得了“靶上”和/或“靶外”耐药机制，组织学转变或中枢神经系统转移的发展是最不可避免的。首次公开的克唑替尼耐药性病例描述了在接受CD74-ROS1融合阳性晚期肺腺癌治疗的48岁女性中开始治疗后仅三个月，ROS1溶剂前沿突变（SFM）G2032R的发展。

　　SFM可通过空间位阻阻止劳拉替尼结合，同时保持正常的激酶功能。有趣的是，在这种情况下，在克唑替尼上进展后，对多个疾病部位的尸检样本显示没有异质性—在所有部位均发现了原始和溶剂前沿突变。随后，迄今为止最大的调查ROS1 TKI耐药机制的系列研究发现，这种ROS1-G2032R SFM是克唑替尼耐药的最常见机制（41％）。其他确定的ROS1激酶突变包括D2033N（6％）和S1986F（6％）。在47％的患者中，甚至在进行了旨在鉴定某些样品中基因扩增或已知旁路的其他扩展/全面分析后，也没有发现明确的耐药机制。最后，尽管在其他致癌基因上瘾的肿瘤中，靶点耐药性倾向于稍后出现，但62.5％（10/16）那么现在劳拉替尼一个月多少钱？在哪里可以买的到？更多详情请咨询下方微信。