奥希替尼明显减少了新的PD-L1蛋白的生成

　　奥希替尼(AZD9291)是一种第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变可能与程序性死亡配体1(PD-L1)高水平表达相关。在这里，我们发现奥希替尼在体外降低了人EGFR突变的NSCLC细胞中PD-L1的表达。奥希替尼(125nmol/L)显著抑制了NCI-H1975和HCC827细胞中PD-L1mRNA的表达。奥希替尼明显减少了新的PD-L1蛋白的生成。

　　经n-连接糖基化抑制剂tunicamycin预处理后，奥希替尼明显减少了新的PD-L1蛋白的生成，可能是由于mRNA的减少。后阻断转录和翻译过程和放线菌素D环己酰亚胺，分别奥希替尼继续减少PD-L1的表达式，证明奥希替尼可能降低PD-L1在翻译后水平，由环己酰亚胺追逐化验，证实透露奥希替尼(125nmol/L)减少PD-L1的半衰期大约17.8h和13.8h-8.6h和4.6h，分别在NCI-H1975和HCC827细胞。

　　蛋白酶体抑制剂(MG-132或硼替佐米)预处理可阻断奥希替尼诱导的PD-L1降解，而自噬抑制剂(氯喹)则不能。此外，LiCl对GSK3蛋白的抑制抑制抑制了奥希替尼诱导的PD-L1降解。结果表明，奥希替尼可降低PD-L1mRNA的表达并诱导其蛋白降解，提示奥希替尼可恢复egfr突变的NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。

　　PD-L1调控的分子机制多种多样。在肿瘤微环境中，PD-L1的表面表达可被激活的T细胞释放的干扰素诱导。此外，固有的致癌途径的失调，如间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)重排和MYC过表达，都有助于PD-L1的组成性表达。PD-L1在晚期NSCLC患者中的高表达可能与EGFR突变有关。在EGFR突变的NSCLC细胞中，第一代EGFRTKI基因gefitinib下调PD-L1mRNA表达水平。然而，在egfr驱动的NSCLC细胞中，奥希替尼对PD-L1的影响尚不清楚。

　　奥希替尼明显减少了新的PD-L1蛋白的生成，在本研究中，我们首次证实了奥希替尼抑制EGFR磷酸化不仅可以降低PD-L1mRNA的表达，还可以诱导PD-L1的蛋白酶体降解，从而为EGFR-tkis调控PD-L1的分子机制提供了新的思路。奥希替尼哪里购买？奥希替尼一般是多少钱一盒？详情请扫码咨询：