曲妥珠单抗耐药后的应对策略有哪些？

　　曲妥珠单抗(赫赛汀)作为乳腺癌治疗的常用药物，给乳腺癌患者带来了更长的生存获益，但是曲妥珠单抗使用一段时间之后也会耐药。曲妥珠单抗耐药之后有哪些应对策略呢？

　　1 继续使用曲妥珠单抗。Extra等进行的一项观察曲妥珠单抗在转移性乳腺癌进展后的临床疗效的研究（HERMINE），结果显示，持续应用曲妥珠单抗治疗组的中位无进展生存和总生存较停止应用该药物的治疗组均明显延长。上述研究提示了耐药后保留曲妥珠单抗同时调整化疗方案也是可选择的策略。2013年美国NCCN指南指出，对于曲妥珠单抗联合化疗治疗后疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者，可继续使用曲妥珠单抗治疗，但需换用其他联合化疗方案。

　　2 拉帕替尼。2006年，一项拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究入组了应用曲妥珠单抗联合蒽环或紫杉类药物治疗后出现进展的晚期乳腺癌患者，结果显示，联合治疗组再次出现疾病进展的风险较单药组降低了51%，无进展生存显著延长（8.4个月比4.4个月，P＜0.05）。2007年美国FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。另一项EGF104900的研究结果则显示，拉帕替尼加曲妥珠单抗的联合治疗与拉帕替尼单药相比，可使既往接受过含曲妥珠单抗方案出现进展的晚期乳腺癌患者总生存延长4.5个月。因此，拉帕替尼联合曲妥珠单抗也是曲妥珠单抗耐药患者可选择的方案之一。

　　3 帕妥珠单抗。Baselga等进行了一项多中心的Ⅱ期临床研究，结果显示，全组患者的ORR为24.2%，疾病控制率为50%，中位无进展生存达5.5个月。其中5例（7.6%）患者达到了完全缓解，11例（16.7%）患者达到了部分缓解，17例（25.8%）患者保持SD的时间长于半年，且未出现因不良反应不能耐受而中断治疗的情况。CLEOPATRA是一项随机、对照、双盲的前瞻性研究，入组的808例HER2阳性转移性乳腺癌患者随机进入曲妥珠单抗＋多西他赛组或曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛组。结果显示，与曲妥珠单抗联合化疗组相比，双靶向联合化疗组的中位无进展生存和总生存均显著延长（无进展生存：12.4个月比18.5个月，HR=0.62，P＜0.001；总生存：40.8个月比56.5个月；HR=0.657；P＜0.01）。因此，双靶向治疗可作为曲妥珠单抗治疗失败患者的选择。

　　4　依维莫司。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期依维莫司治疗HER2阳性曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌的研究（BOLERO-3）评估了曲妥珠治疗失败后，应用依维莫司给患者能带来的生存获益。结果显示，依维莫司组的无进展生存较对照组明显延长（无进展生存：7个月比5.8个月，HR=0.78，P=0.067）。虽然两组的总生存差异无统计学意义，但两组总生存曲线呈现了明显的分离趋势。因此，曲妥珠单抗联合依维莫司也是曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者可考虑的选择。