地拉罗司说明书地拉罗司适用于治疗贫血症的药物-康安途海外医疗

【地拉罗司说明书】

　　中文名称：地拉罗司

　　中文别名：去铁斯若，拉罗司杂质

　　英文名称：deferasirox

　　英文别名：ICL-670；Exjade；Deferasirox

　　分子式：C21H15N3O4

　　分子量：373.36200

地拉罗司说明书

　　1.水杨酰氯（化合物 1）的制备

　　在反应瓶中加入水杨酸（13.8 g，0.1 mol）、无水吡啶 10 滴、氯化亚砜 10 mL，室温下搅拌反应30 min，缓慢升温至 70 ℃搅拌，至几乎无氯化氢气体放出，再升温至 80 ℃，搅拌 3 h。减压蒸出剩余氯化亚砜，得淡黄色液体，冷却析出结晶，直接用于下一步反应。

　　2.2-(2-羟苯基)-[1,3]苯并嗪酮（化合物 2）的制备

　　在装有蒸馏装置的反应瓶中加入水杨酰胺（13.7 g，0.1 mol）和上步反应制得的化合物 1，加热至 180 ℃，边反应边减压蒸馏 3 h 以除去反应得到的水。在熔化下（保温）加入 50 mL 无水乙醇，析出固体黄色产物，滤过，无水乙醇重结晶，得黄色产物 16.8 g，收率 70.3%，mp 210～213 ℃。

　　3.对羧基苯肼盐酸盐（化合物 3）的制备

　　在 250 mL 三口烧瓶中加入对氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸馏水 10 mL，搅拌成糊状，低于 5℃下滴加浓盐酸 12.5 mL，冰–盐浴冷却至 5 ℃，在搅拌下慢慢滴加由亚硝酸钠（3.5 g，0.05 mol）溶于少量水（8 g）的饱和溶液进行重氮化反应，控制反应温度低于 5 ℃，滴加完毕后继续搅拌30min，然后将此重氮盐溶液倒入预先冷却至 5 ℃的亚硫酸钠（25.2 g，0.2 mol）溶于水（100 mL）的溶液中，于此温度下搅拌 30 min，升温至 80 ℃，保温 1.5 h，橙红色溶液变至微黄色，冷却至室温，缓慢加入盐酸酸化至 pH 3，得对羧基苯肼盐酸盐沉淀，滤过，晾干后备用，得白色产物 8.3 g，收率88.3%。

　　4.地拉罗司的制备

　　将化合物 3（3.8 g，0.02 mol）用 30%NaOH 调节 pH 值至 6，搅拌，静置分层，分去水层，油层为对羧基苯肼。将油层置于烧瓶中，加入化合物 2（5.0g，0.02 mol），在无水乙醇溶液（75 mL）中回流反应 2 h。冷却，析出结晶，滤过，用 10 mL 冰乙醇洗涤，干燥，乙醇–水重结晶，得微黄色产物 6.3 g，收率 84.45%。

　　【药理毒理】

　　1、地拉罗司是口服的活性螯合剂，与铁（Fe3+）具有高度选择性。它是具有3个突起的配基，以2:1的比例与铁高亲和性结合。

　　2、尽管地拉罗司与锌和铜的亲合力非常低，但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同程度的下降。尚不明确这些金属浓度的降低的临床意义。

　　3、重复给药毒性：长期毒性研究中的主要发现为肾毒性，胆管改变及晶状体浑浊（白内障）。

　　4、生殖毒性、遗传毒性、致癌性：没有证据表明每天口服剂量高达75mg/kg（相当于按照mg/m2计算得到的MRHD的0.6倍）的地拉罗司对雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力有不良影响。

　　【药代动力学】

　　1、吸收：口服地拉罗司后，达峰时间（Tmax）大约为1.5-4小时。

　　(1)、地拉罗司片剂的绝对生物利用度(AUC)为73.5±12.8%。单次给药后和在稳态条件下，地拉罗司的Cmax和AUC都大致随剂量呈线性的增加。

　　(2)、多次给药后，地拉罗司的暴露水平有所增加，蓄积因子为1.3-2.3。地拉罗司口服分散片的绝对生物利用度（AUC）约为静脉给药的70%。

　　(3)、当与高脂肪早餐一起服用时（脂肪含量>卡路里总量的50%），总暴露量（AUC）大约增加了1倍；而与标准早餐同时服用时，大约增加50%。

　　(4)、在正常或高脂饮食的餐前30分钟服用时，地拉罗司的生物利用度（AUC）中度增加（大约13-25%）。

　　2、分布：地拉罗司与血浆蛋白高度结合（约99%），而且几乎只与血清白蛋白结合，在成人稳态分布容积（Vss）为14.37±2.69升。

　　【适应症】

　　用于因需要长期输血而引致铁质积聚的患者(如患有地中海贫血症或其他罕见的贫血症) ，适用于两岁以上儿童及成人服用。

　　【用法用量】

　　建议有铁质积聚患者，例如需要长期输血人士(输血量达100毫升/公斤) 及血清铁蛋白超过1000微克/升；对应身体重量，初期建议每日服用20毫克/公斤剂量的地拉罗司，视乎血清铁蛋白指标的改善情况，患者可能需要调校或增加服用地拉罗司的剂量，一般会以5毫克/公斤或10毫克/公斤为单位作剂量调升，但服用总剂量不应超过每日30毫克/公斤。

　　【不良反应】

　　常见不良反应：腹泻、呕吐、头痛、腹痛、发烧、皮疹、增加血清肌酸酐(Creatinine)等。其他不良反应：肝酵素增加、咳嗽、喉咙发炎、荨麻疹。不宜与含有铝质的药物(如中和胃酸药)同服。禁忌对地拉罗司或当中任何成份过敏者。

　　【注意事项】

　　地拉罗司可能会引起皮疹，一般皮疹会自动消失而不需作剂量调校或停止用药；若情况严重或持续，便应停止用药。患者视觉或听觉可能会有影响。

　　【药物相互作用】

　　1、避免与UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）强诱导剂（如利福平、苯妥英、镇静安眠剂、蛋白酶抑制剂），考来烯胺合用。

　　2、不能与含铝的抗酸剂同时给药。不能与其它铁鳌合治疗合用。

　　3、慎与瑞格列奈，有潜在致溃疡作用的药物如NSAIDs、可的松类，或口服双膦酸盐，经CYP3A4代谢的药物（如环孢素、辛伐他汀、激素避孕剂）合用。在进行镓-67显像前至少5天暂停恩瑞格。

　　【药物过量】

　　1、有服药过量（连续几周服用处方量2-3倍的剂量）的病例报道。一例个案报道，过量服药导致亚临床肝炎，在停药后消退，未见长期影响。

　　2、铁过载的地中海贫血患者可耐受单剂量80mg/kg的给药，仅出现轻微的恶心和腹泻。

　　3、健康志愿者者单剂量给予40mg/kg可被良好耐受。