迄今为止,前列腺癌的临床治疗尚未整合分子分型,但研究表明,该肿瘤具高度基因组异质性,而预测性生物标志物正是这些致死性肿瘤的主要临床需要。已有研究报道,20%-30%的晚期前列腺癌携带同源重组修复异常((homologous recombination deficiency, HRD),包括BRCA2、ATM、BRCA1、PALB2、FANCA、CHEK2和CDK12等。研究表明,与HRD相关突变与预后更差有关,这些突变异常导致大约10%-12%的男性罹患遗传性前列腺癌。
II期临床试验TOPARP-A证明PARP抑制剂奥拉帕尼(Lynparza)在转移性前列腺癌患者中的临床获益与HRD相关。基于这些数据,olaparib被美国食品和药物管理局(FDA)授予与BRCA2 / ATM缺陷相关的晚期前列腺癌的“突破性疗法资格”,且目前多种不同PARP抑制剂正在临床试验进行中。
目前在药物开发过程中依然面临诸多挑战,如果利用生物标志物实现治疗应答或和抵抗的实时监控,将为晚期前列腺癌药物研发带来巨大改善。晚期前列腺癌通常仅以骨转移性疾病为特征,不易评估,而血液循环游离DNA(cfDNA),通过简单的血液检测从血浆中获得,作为微创“液体活检”,可实现对肿瘤DNA的实时监控,以便在治疗失败时及早发现,从而为患者提供最佳的治疗机会。
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