索非布韦治疗后的QTc延长

　　在美国，欧洲和日本，雷迪帕韦索非布韦（LDV / SOF）的联合治疗是治疗慢性C型基因型1型肝炎患者的一线治疗。但是，雷迪帕韦索非布韦对心血管系统的影响的特征较差。共有470名在2015年9月至2016年2月在日本9家医院开始接受雷迪帕韦索非布韦治疗的慢性丙型肝炎患者参加了这项研究。校正后的QT（QTc）延长定义为QTc间隔≥450毫秒。持续的病毒学应答率为96.0％（451/470），由于不良反应而导致的停药率为0.9％（4/470）。

　　在395例经过一段时间评估了心电图并与基线进行比较的患者中，治疗期间QTc间隔明显延长，并在治疗结束后12周恢复到基线水平。376名基线QTc间隔<450毫秒的患者中有24名经历了治疗中QTc延长。天冬氨酸转氨酶与血小板之比指数得分更高（≥0.76；优势比为4.375；P= 0.005）和更长的QTc间隔（≥416毫秒；优势比，4.823；P= 0.003）与多变量分析中的治疗中QTc延长显着相关。肝硬化患者在治疗期间而非基线时的QTc间隔时间明显长于无肝硬化的患者，并且他们在治疗期间的QTc延长率高于无肝硬化的患者。除1例发生阵发性室上性心动过速的患者外，未发生心血管事件。

　　结论：在治疗期间，日本人中有6.4％的患者出现了新出现的QTc延长，并伴有更严重的纤维化。

　　慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的抗病毒治疗已从基于干扰素的治疗变为使用多种直接作用抗病毒剂的无干扰素治疗。雷迪帕韦（LDV； HCV非结构蛋白5A蛋白酶抑制剂）和索非布韦（SOF； HCV非结构蛋白5B聚合酶抑制剂）治疗是口服的每日一次药物，其持续病毒学应答（SVR）率高且不连续率低临床试验中患有慢性HCV基因型1感染的患者。雷迪帕韦索非布韦治疗是美国，欧洲和日本的慢性HCV基因1型慢性感染患者的可选治疗方法之一。

　　关于3期临床试验中的不良心脏事件，有1名患者在雷迪帕韦索非布韦治疗期间出现不稳定型心绞痛。在日本的一项3期试验中，在341例接受或不接受病毒唑治疗的雷迪帕韦索非布韦患者中，有2例接受雷迪帕韦索非布韦联合利巴韦林治疗的患者发生了严重的不良心脏事件（包括心脏骤停和急性心肌梗塞）。

　　报道称，在能够通过心电图评估的17例患者中，有2例在雷迪帕韦索非布韦治疗期间观察到纠正的QT（QTc）延长。但是，患者样本量很小，未研究与QTc延长有关的因素，并且在3期试验中未检查雷迪帕韦索非布韦治疗期间QTc间隔的数据。

　　使用意向性治疗分析评估病毒学应答。EOT以及EOT后12周和24周的HCV-RNA阴性率分别为98.1％（461/470），97.9％（460/470）和96.0％（451/470）。有2例患者在被分类为SVR12之前死亡，而4例患者在EOT后复发。13名患者失去了对SVR24分类的随访，被视为非SVR。

　　九名患者的肌酐水平升高（基线值的1.5-3倍）。1名患者由于肾功能损害而在4周后停止治疗。1名患者的丙氨酸转氨酶升高（正常值上限的3-5倍），其他10名患者的胆红素升高（正常值上限的1.5-3倍）；然而，这些患者均未中止治疗或出现肝功能衰竭迹象。关于心血管事件，1例患者在第1周出现阵发性室上性心动过速，并接受盐酸维拉帕米治疗，但已安全完成雷迪帕韦索非布韦治疗。发生阵发性室上性心动过速的患者是一名56岁的女性，在临床上被诊断出患有肝硬化（未进行肝活检）。她有卵巢癌病史。然而，她没有心血管疾病的病史，开始雷迪帕韦索非布韦治疗时未接受任何药物治疗。其他患者未出现需要药物治疗的心脏事件，例如严重的心力衰竭或心律不齐。没有研究患者口服胺碘酮。

　　4例患者由于不良事件而中断了雷迪帕韦索非布韦治疗，不连续率为0.9％。在4例停止雷迪帕韦索非布韦治疗的患者中，3例年龄在80岁或以上，3例患有肝硬化，4例均未接受过治疗。导致停药的原因是高钾血症，肺炎，猝死和肾功能不全。四分之二的患者死亡（案例2和3）。一名患者是一名84岁的男性，患有潜在的慢性阻塞性肺疾病和肝硬化，在接受雷迪帕韦索非布韦1周的治疗后10周因肺炎死亡。另一例患者是一名72岁的女性，患有基础肝硬化。她在第二周死于突然的无法解释的死亡（案例3）。

　　可以在EOT结束后的基线，4周，8周，12周和12周对395例患者进行心电图检查。治疗期间的QTc间隔明显长于基线，并且在EOT后12周恢复到与基线相同的水平。2例患者在治疗期间QTc间隔延长至481-500毫秒（2级不良事件），1例患者延长QTc间隔至501毫秒或更长（3级不良事件）；但是，所有3例患者均完成了雷迪帕韦索非布韦治疗，没有发生心血管事件。没有患者经历4级QTc延长。

　　在376名QTc间隔<450毫秒基线患者中，有二十四名（6.4％）在治疗期间经历治疗期间QTc延长（QTc间隔≥450毫秒）。我们收集了24例接受QTc延长治疗的患者的联合用药数据。除一名患者接受阵发性室上性心动过速治疗外，开始施用雷迪帕韦索非布韦后，这些患者的其他药物没有变化。

　　在单变量分析中，总胆红素水平（P= 0.046），天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数（APRI）得分（P= 0.005）和基线QTc间隔（P= 0.004）与治疗中QTc延长相关。使用这三个因素的多变量分析显示，基线时较高的APRI评分（≥0.76；比值比，4.375；P= 0.005）和更长的QTc间隔（≥416；比值比，4.823；P= 0.003）是与患病风险相关的重要独立因素。预处理QTc延长。没有患者符合长QT综合征的诊断标准。

　　由于肝纤维化的非侵入性指标APRI评分与治疗期间QTc延长独立相关，因此我们比较了有或没有肝硬化的患者治疗期间QTc延长的比率。肝硬化患者的治疗期间QTc延长率远高于非肝硬化患者。肝硬化患者的QTc间隔明显长于无肝硬化患者的治疗期间，但这种差异在治疗前并未观察到，而在治疗后消失了。此外，我们研究了增量QTc间隔（基线和每个时间点之间的QTc间隔的变化）。在第8周，肝硬化患者的QTc间隔时间间隔比非肝硬化患者更长。

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